Болезнь Гиршпрунга – редкое состояние, при котором неспособность нервов кишечника развиваться до рождения приводит к нарушению сокращений кишечника, которые препятствуют прохождению кала у детей, – более предсказуема по генетическому составу человека, чем предполагалось ранее.

Это вывод исследования, опубликованного в сети Интернет в издании Медицинского журнала Новой Англии опубликованном 11 апреля.

Исследование этого состояния, которое имеет признаки сложного расстройства, вызванного сочетанием генетических, экологических и других факторов, также дает представление о еще более сложных заболеваниях, таких как шизофрения и аутизм, говорят авторы исследования.

«Мы наконец-то достаточно хорошо понимаем генетику болезни Гиршпрунга, чтобы прояснить несколько ключевых вовлеченных генов, клеточные механизмы, которые они изменяют, и молекулярные мишени, на которые могут быть нацелены лекарства, чтобы обеспечить персонализированное лечение для пациентов», – говорит старшее исследование. автор Аравинда Чакраварти, доктор философии, директор Центра генетики и геномики человека при Медицинском факультете Нью-Йоркского университета.

«Это состояние является результатом трех различных классов генетических изменений, включая ранее недооцененные области, которые регулируют гены», добавляет Чакраварти, который проделал большую часть работы для текущего исследования в Университете Джона Хопкинса. Он присоединился к NYU Langone Health в апреле 2018 года.

Болезнь Гиршпрунга (или HSCR) встречается редко, встречается примерно у одного из каждых 5000 живорождений и передается по наследству в более чем 80 процентах случаев – «поразительная» генетическая пропорция, утверждают авторы. Его медицинское воздействие велико, поскольку отсутствующие нервы в кишечнике препятствуют прохождению кала у детей, вызывают закупорку и требуют хирургического вмешательства для удаления всех пораженных участков кишечника. Даже после операции до 50 процентов пациентов испытывают постоянные проблемы с кишечником и могут столкнуться с пожизненными, опасными для жизни кишечными инфекциями.

The Mix

Нынешнее исследование, говорят авторы, уникально тем, что оно изучило все классы генетических изменений в полном наборе генетического материала человека (нашего генома), независимо от того, связан ли он в настоящее время с HSCR или нет, у 190 пациентов. К ним относились пациенты с семейными (затронутыми несколькими членами семьи), спорадическими (один человек пострадал в семье) или синдромальными (HSCR, связанный с другими признаками) формами заболевания. Таким образом, исследовательская группа пришла к первому, исчерпывающему списку генетических вариантов, которые обеспечивают разные степени риска для разных групп пациентов с HSCR.

Исследование отражает достижения в понимании генома человека; в течение десятилетий ученые думали о риске болезней только с точки зрения изменений в генах или последовательностей букв ДНК, которые кодируют инструкции по созданию белков, функциональных единиц в клетках, которые выполняют широкий спектр функций. Впоследствии ученые узнали, что геном также содержит обширный регуляторный код ДНК, который определяет, когда гены включаются и выключаются, а также когда и сколько белка нужно вырабатывать.

Это новое исследование показывает, что в HSCR, по меньшей мере, половина риска связана с ненормальными версиями этого регуляторного кода ДНК, который контролирует четыре различных гена HSCR.

Кроме того, команда связала повышенный риск заболевания с очень редкими изменениями в структуре 24 специфических генов, семь из которых были недавно идентифицированы здесь. Еще более значительное увеличение риска было связано с еще более редким появлением лишних или отсутствующих фрагментов хромосом, структур, в которые плотно упакованы ДНК и гены, чтобы поместиться в клетку.

Удивительно, что регуляторные ошибки ДНК были ответственны за большую часть риска HSCR у всех пациентов, потому что они были гораздо более частыми, чем редкие структурные изменения в генах или даже более редкие изменения хромосом, несмотря на большую индивидуальную активность последних двух классов изменения. Авторы исследования пришли к выводу, что общий риск HSCR варьирует в 67 раз у лиц с любым генетическим фактором риска, увеличиваясь с каждым присутствующим вызывающим заболевание вариантом.

Предыдущие исследования показали, что HSCR возникает из-за генетических аномалий в генах, которые контролируют, как набор ранних клеток (клеток-предшественников нервного гребня) в эмбрионе созревает в нервные клетки, которые выстилают кишку. Прошлая работа также была сосредоточена на изменениях кода в гене RET, гене, который обычно передает химические сигналы, чтобы сказать клеткам-предшественникам нервного гребня кишечника, чтобы они размножались и формировали полностью функционирующую кишку.

Текущее исследование показало, что 48,4% пациентов с HSCR имеют изменения в гене RET или в гене большой сети, которая контролирует RET и влияет на то, как нервные клетки растут, созревают и образуют соединения для передачи важных для развития сигналов. Основываясь на этой и прошлой работе, команда предполагает, что понимание таких сетей, а не просто отдельных генов, будет иметь решающее значение для понимания болезней человека.

«Наши результаты доказывают, что пациенты должны проходить тестирование на генетические различия по всему их комплекту ДНК, а не только по таким важным генам, как RET, чтобы выявить как более частых, так и редких участников, поскольку мы подбираем консультации и лечение для отдельных людей», – говорит он. Chakravarti.