Человеческое тело представляет собой мозаичный паттерн мутаций ДНК, говорят исследователи

        

Исследователи обнаружили, что 3 триллиона клеток человеческого организма не являются клонами одной последовательности ДНК, как широко распространено мнение. Вместо этого клетки человеческого тела содержат множество измененных ДНК, называемых мутациями. Они размножаются, чтобы произвести участки ткани, называемые «соматическими клонами», внутри «нормальной» ткани. Научный термин для этого явления – мозаицизм.

<img alt=" Здоровые клетки организма содержат мутированную ДНК, и это в совокупности называется мозаицизмом. "Src =" http://www.news-medical.net/image.axd?picture=2019%2f6 % 2fshutterstock_111932153-1.jpg "style =" width: 100%; "title =" "/> Designua | Shutterstock

Мозаичная ДНК возникает, когда делящиеся клетки подвергаются мутациям из-за случайных ошибок, возникающих во время репликации ДНК. Многие мутации также происходят из-за повреждения ДНК из-за внешних факторов, таких как излучение высокой энергии.

Мозаизм уже был исследован в более ранних исследованиях с помощью методов секвенирования генов, направленных на конкретные гены в микроскопических кусочках отдельных тканей.

Однако, Гад Гетц и его команда в Массачусетской больнице общего профиля в Бостоне решили использовать уже имеющиеся последовательности РНК из базы данных экспрессии генотипа-ткани (GTEx), а не полагаться на последовательности ДНК из крошечных образцов. У GTEx есть данные, основанные на нормальных типах тканей от людей, которые умерли от условий, отличных от рака.

РНК может отражать мутации ДНК, потому что она синтезируется из шаблонов ДНК. Однако не все последовательности ДНК транскрибируются в РНК, поэтому мы могли бы пропустить множество мутаций, только изучая РНК. Кроме того, большой размер образцов, использованных в этом проекте, означал, что ученые рискуют упустить уникальные варианты ДНК, встречающиеся на очень маленьких островках мозаики, скрытых среди «нормальных» клеток.

Обычно РНК-транскрипты также содержат много шума или ненужных последовательностей, и был разработан специальный инструмент под названием RNA-MuTect для выявления соматических мутаций при минимизации ложных срабатываний.

Здоровая ДНК также содержит мутации

Переход к исследованию РНК позволил исследователям секвенировать 6700 образцов, взятых из 29 различных тканей, примерно у 500 человек. Удивительно, но 95% здоровых людей имели по крайней мере один участок мозаичной ткани, причем 40% из них были значительного количества. Пять или более типов мутаций были обнаружены в 5% мутированных тканей. Большинство из этих мутаций не были значительными, но некоторые из них также были обнаружены в раковой ткани.

Ученые обнаружили, что некоторые типы тканей содержали меньше мозаик, чем ожидалось в предыдущих исследованиях, но гораздо больше тканей демонстрировали мозаику, чем было известно ранее, даже более глубокие ткани, такие как почка, мышцы и печень.

Это первое исследование, в котором проанализирован этот ландшафт мутаций генов в нормальных клетках многих тканей человека ».

Керен Ижак, ведущий автор

Как и ожидалось, частота мутаций отражала воздействие окружающей среды, возрастное воздействие и скорость размножения ткани. Таким образом, ткани, подверженные воздействию факторов, таких как дым, загрязняющие вещества и ультрафиолетовые лучи (кожа, пищевод и легкие), имели самые высокие показатели мозаичности. У людей европейского происхождения было больше мутаций на коже, подверженной воздействию солнечного света, но не у афроамериканцев.

Мутации накапливались со временем в тканях, таких как легкие и кожа, которые активно делятся и подвергаются воздействию высоких концентраций мутагенов. Следовательно, эти ткани содержали множество мутаций у людей старше 45 лет. Это не наблюдалось в более дифференцированных тканях, которые делятся медленно или не делаются вовсе.

Означают ли мутации рак?

Среди наиболее часто мутировавших генов был ген под названием TP53, называемый «хранителем генома», который помогает восстанавливать поврежденную ДНК. Некоторые мутации TP53 были обнаружены в раковых клетках. Однако эти мутации не вызывают рак сами по себе; дополнительные мутации в других генах должны произойти до того, как действительно произойдет раковая трансформация.

Как отмечает исследователь Эрин Плезанс, «мы видим некоторые из самых ранних предраковых изменений, которые затем накапливают больше мутаций». Только некоторые из них могут в конечном итоге превратиться в рак.

Поскольку все ткани, использованные в этом исследовании, не были злокачественными, следующая задача состоит в том, чтобы определить, какие из этих мутаций являются нормальными вариантами, а какие являются онкогенными или вырабатывающими рак. Эта дифференциация является важной в разработке инструментов для раннего выявления рака.

«Мы ожидаем, что большинство этих клонов никогда не станет раком; они растут, но, вероятно, в какой-то момент останавливаются », – говорит Гетц.

Другой исследователь, Кристиан Томасетти, уже разработал методы сортировки, чтобы изолировать опухолевую ДНК из отходов, выбрасываемых опухолевыми клетками («биопсия крови») в кровоток, для выявления ранних форм рака. Теперь выясняется, что некоторые из этих мутаций, которые, как считается, являются биомаркерами рака, могли быть также выделены нераковыми клетками.

Исследование подтверждает, что здоровый организм содержит множество различных последовательностей ДНК, в том числе идентифицированных как раковые. Гораздо больше исследований потребуется, чтобы определить, как отличить раковые мутации от нормального мозаицизма.

Источники:

Ижак К. и др. . (2019). Анализ последовательности РНК выявляет макроскопическое соматическое расширение клонов по нормальным тканям . Наука. DOI: 10.1126 / science.aaw0726

Природа. Ледфорд Х. Человеческое тело представляет собой мозаику разных геномов . nature.com/articles/d41586-019-01780-9

      

Source link