Отзыв Эмили Хендерсон, бакалавр наук 24 марта 2020 года

Будь то устойчивый к лекарствам штамм бактерий или раковые клетки, которые больше не реагируют на лекарства, предназначенные для их уничтожения, разнообразные мутации делают клетки устойчивыми к химическим веществам, и необходимы подходы «второго поколения». Теперь у команды инженеров штата Пенсильвания есть способ предсказать, какие мутации произойдут у людей, что облегчит создание эффективных фармацевтических препаратов.

Структурный дизайн лекарств работает очень хорошо. Это удивительная экосистема технологий, но вы все равно должны указать ей на ряд мутаций устойчивости. "

Джастин Притчард, доцент кафедры биомедицинской инженерии и обладатель профессии профессора Дороти Фёр Хук и Дж. Ллойда Хака

Стандартной практикой разработки лекарств является моделирование структуры химических веществ и их клеточных мишеней для уничтожения определенных патогенов или раковых клеток. Как только мутации начинают менять клетки, лечение требует новых лекарств. Однако могут возникать различные мутации, и разработчикам лекарств необходимо нацеливаться на соответствующую мутацию, чтобы убить патоген или раковые клетки.

Исследователи хотели выяснить, что движет мутациями в реальном мире, чтобы они могли выбрать наиболее эффективные мутации для нацеливания. Сегодня (24 марта) они сообщают в Cell Reports что они обнаружили, что наиболее устойчивой к лекарствам мутацией не обязательно является доминирующая мутация. «Выживание наиболее приспособленных» не всегда имело место, и нацеливание должно быть направлено на наиболее вероятную мутацию, а не на наиболее устойчивую, по крайней мере для некоторых видов рака.

«Нам нужно не просто понять биофизику», – сказал Притчард. «Нам также необходимо понять эволюционную динамику».

Лекарственная устойчивость является проблемой при лечении заболеваний, вызванных бактериями, вирусами и раком, но исследователи решили исследовать мутации при раке, потому что понимание мутаций в раковых клетках проще. Мутации в бактериях и вирусах имеют два компонента – что происходит внутри клеток и что происходит, когда бактерии или вирусы распространяются от хозяина к хозяину. Поскольку у людей рак не заразен, работа с раковыми клетками удаляет часть потенциального источника мутаций.

«Если мы возьмем аспект передачи, связанный с сообществом, мы сможем изучить только мутацию de novo или« из ничего »», – сказал Притчард.

Исследователи изучили существующие данные по лейкемии и трем другим типам рака. База данных лейкемии была самой большой и полной. Они использовали алгоритмы, аналогичные тем, которые использовались при моделировании химических реакций в химической физике. В этом случае они использовали моделирование, чтобы смоделировать, как работает эволюция.

«Мы пытаемся создать обобщенный подход к получению чисел, которые мы используем в моделях», – сказал Притчард. «Для этого мы не« подходили »модели, а использовали данные, полученные в результате экспериментов и масштабирования».

Создание способа получения данных для обобщенных случаев, а не для отдельных людей, увеличило бы возможность использования этого метода для различных патогенов.

«Мы запустили модель, и она соответствовала клиническим данным гораздо лучше, чем я когда-либо ожидал», – сказал Притчард. «Мы сделали это из первых принципов (основные предположения)».

По мере деления раковых клеток ошибки, допущенные при копировании ДНК, приводят к мутациям. Одна буква ДНК может быть по ошибке заменена другой, но эти ошибки не являются полностью случайными. Некоторые буквы легче заменить другими, и поэтому эти мутации происходят чаще. Это создает уклон мутации – некоторые замены более вероятны. Таким образом, вероятность ошибки, а не снижение чувствительности к лекарствам, может предсказать мутации устойчивости, которые развиваются у реальных пациентов.

«Мы не всегда должны фокусироваться на сильнейшей мутации сопротивления, потому что есть другие эволюционные силы, которые диктуют то, что происходит в реальном мире», – сказал Притчард. «Иногда лекарственная устойчивость зависит от предвзятых случайных событий».

Исследователи обнаружили, что предвзятые случайные мутации играют большую роль в развитии резистентности при лейкемии. Они обнаружили аналогичные результаты при раке молочной железы, простаты и желудка, хотя величина эффекта была не такой большой.

«Данные не так сильны в отношении простаты и рака молочной железы», – сказал Притчард. «При немелкоклеточном раке легких мы вообще не видели этого эффекта».

По мнению исследователей, существует множество мест, где эволюционный уклон создает множество мутаций, которые не являются наиболее устойчивыми штаммами, но это спектр с лейкозами на одном конце; рак молочной железы, простаты и желудка в середине; и немелкоклеточный рак легкого на другом конце.

«Наш анализ устанавливает принцип рационального конструирования лекарств: когда эволюция благоприятствует наиболее вероятному мутанту, следует разрабатывать лекарство», – сказали исследователи.

В этом проекте также руководили Скотт М. Лейгоу, докторант, и Чуан Лю, приглашенный ученый, который теперь вернулся к медицинской практике в Шанхае; и соавторы Хайдер Инам, докторант, и Боянг Чжао, приглашенный профессиональный специалист по данным; все в штате Пенсильвания.