Отзыв Эмили Хендерсон, бакалавр наук 25 марта 2020 года

Обработка Т-клеток, собранных у пациента комбинацией эпигенетического препарата и цитокина, при расширении клеток в лаборатории перепрограммирует их в более сильный тип Т-клеток, который сохраняется дольше, чем его товарищи, исследователи из Университета Техаса Доклад Онкологического центра им. М. Д. Андерсона в журнале «Американская ассоциация исследований рака», «Исследование иммунологии рака»

.

Комбинация панобиностата и интерлейкина-21 превращает менее энергично расширяющиеся эффекторные Т-клетки, которые атакуют раковые клетки, в более пролиферативный и устойчивый тип Т-клеток центральной памяти, способный к самообновлению,

Т-клетки центральной памяти делают почти все, что вы хотите – они сохраняются, потому что обладают высокой репликативной и пролиферативной способностью, а также обладают способностью убивать клетки, так что, по их мнению, они очень хорошо убивают ».

Кассиан Йи, доктор медицинских наук, старший автор, профессор медицинской онкологии меланомы

Отсутствие персистенции является одной из основных причин клеточной терапии, которая включает сбор, расширение и в некоторых случаях генетическую модификацию Т-клеток пациента, прежде чем возвращать их для атаки на рак, не удастся, говорит Йи.

«Создание большего количества центральных Т-клеток памяти in vitro может решить эту постоянную проблему и повысить эффективность клеточной терапии», – отмечает Йи. Клинические испытания будут необходимы, чтобы продвинуть выводы его команды в человеческих линиях Т-клеток. И ИЛ-21, и панобиностат легко доступны для использования.

Современные клеточные методы лечения включают Т-клетки химерного рецептора антигена – генетически модифицированные для атаки на конкретную мишень и используемые для лечения В-клеточного рака крови – и инфильтрирующие опухоль лейкоциты, полученные из опухолей, используемых для лечения меланомы. Оба метода находятся в клинических испытаниях для решения других видов рака. Йи и его коллеги разрабатывают еще один метод – эндогенные Т-клетки, который идентифицирует и собирает в крови опухоль-атакующие Т-клетки. Все три метода основаны на расширении Т-клеток в лаборатории до их повторного введения пациентам.

Клеточная терапия продуцирует в основном эффекторные CD8-позитивные Т-клетки, которые полностью дифференцируются, чтобы атаковать клетки, несущие специфические антигены. Йи, первый автор Junmei Wang, доктор философии, преподаватель медицинской онкологии Melanoma, и его коллеги показали, что комбинированная терапия перепрограммирует эти эффекторные T-клетки в клетки центральной памяти.

Запуск T-клеток, стимулирующих CD28

Их исследования подтвердили, что IL-21 активирует STAT3, белок, который затем соединяется с промоторной областью гена, кодирующего Т-клеточный стимулирующий белок CD28, запуская CD28.

Их команда обнаружила, что в эффекторных Т-клетках этот процесс блокируется белками гистонов, которые переплетаются с ДНК с образованием хроматина. Этот «закрытый» статус хроматина охватывает области промотора на CD28, которые STAT поражает, чтобы активировать его.

Ацетильные группы, которые соединяются с гистоновыми белками, вызывают более «открытый» статус для транскрипции генов. Препараты, называемые ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC), защищают соединение ацетильной группы и позволяют факторам транскрипции связываться с областями промотора генов, чтобы активировать их.

Команда обработала человеческие Т-клеточные линии ингибитором HDAC, вориностатом и IL-21. С помощью вориностата, расслабляющего хроматин, IL-21-генерированный STAT3 активировал CD28, что приводило к размножению Т-клеток, несущих маркеры для Т-клеток центральной памяти. Основными маркерами являются экспрессия CD28 и CD62L.

Второй раунд экспериментов с использованием ингибитора HDAC панобиностата, который менее токсичен для Т-клеток, чем вориностат, привел к еще большей экспансии Т-клеток центральной памяти. Комбинация была дана в начале процедуры расширения Т-клеток.

Чтобы дополнительно подтвердить свойства центральной памяти обработанных клеток, команда оценила экспрессию генов, участвующих в дифференцировке Т-клеток, и обнаружила, что экспрессия дифференцирующих генов центральной памяти высоко экспрессируется в идентифицированных клетках центральной памяти, генерируемых комбинацией.

На основании этого исследования была подана заявка на патент, управление которой осуществляется в соответствии с политикой М.Д. Андерсона в отношении конфликта интересов.