Некоторые заболевания проявляют явный половой уклон, встречаясь чаще, сильнее поражая или вызывая различные симптомы у мужчин или женщин.

Например, аутоиммунные состояния, волчанка и синдром Шегрена затрагивают в девять раз больше женщин, чем мужчин, в то время как шизофрения поражает больше мужчин и имеет тенденцию вызывать более серьезные симптомы у мужчин, чем у женщин.

Аналогичным образом, ранние сообщения свидетельствуют о том, что, несмотря на одинаковые показатели заражения, мужчины умирают от COVID-19 чаще, чем женщины, как это произошло во время предыдущих вспышек сопутствующих заболеваний SARS и MERS.

В течение десятилетий ученые пытались определить, почему некоторые заболевания имеют неожиданный половой уклон. Поведение может сыграть свою роль, но это объясняет лишь часть головоломки. Гормоны обычно вызываются, но как именно они способствуют неравенству, неясно. Что касается генов, то для большинства заболеваний было найдено мало ответов, если таковые имеются, на половые хромосомы X и Y.

Теперь работа, проводимая исследователями в Блаватском институте при Гарвардской медицинской школе и в Обширном институте Массачусетского технологического института и Гарварда, дает четкое генетическое объяснение сексуальной предвзятости, наблюдаемой при некоторых из этих заболеваний.

Выводы команды, опубликованные 11 мая в Nature свидетельствуют о том, что большее содержание белка, связанного с иммунитетом, у мужчин защищает от волчанки и шегрена, но повышает уязвимость к шизофрении.

Белок, называемый компонентом комплемента 4 (С4) и продуцируемый геном С4, метит клеточный дебрис для быстрого удаления иммунными клетками.

Основные выводы команды:

• Независимо от пола, естественные различия в количестве и типе генов С4, содержащихся в ДНК людей, представляют собой наибольший общий генетический фактор риска для развития этих трех заболеваний. Люди с большинством генов C4 имели в семь раз меньше шансов на развитие системной красной волчанки, аутоиммунное состояние, которое может варьироваться от легкого до опасного для жизни, и в 16 раз меньше вероятность развития первичного синдрома Шегрена, системного аутоиммунного синдрома, характеризующегося сухостью глаз и сухость во рту, чем те, с наименьшим количеством генов C4. И наоборот, у людей с наибольшим количеством генов С4 вероятность развития психоневрологической шизофрении в 1,6 раза выше

.

• Даже у людей с аналогичными профилями генов комплемента гены продуцируют больше белка у мужчин, чем у женщин, что еще больше влияет на восприимчивость к болезням и защиту от них.

«Секс выступает в роли линзы, которая усиливает эффекты генетической изменчивости», – сказал первый автор исследования, Нолан Камитаки, научный сотрудник в области генетики в лаборатории Стивена Маккарролла в HMS and Broad.

Мы все знаем о болезнях, которые женщины или мужчины получают гораздо больше, но мы не знали, почему. Эта работа является захватывающей, потому что она дает нам одну из наших первых рук в биологии. "

Стивен Маккарролл, Дороти и Милтон Флиер, профессор биомедицинских наук и генетики, HMS

Маккарролл является директором геномной нейробиологии в Центре психиатрических исследований им. Стэнли в Броуде. Маккарролл также является соавтором исследования с Тимоти Вайсом из Королевского колледжа в Лондоне.

Хотя изменение С4, по-видимому, вносит значительный вклад в риск заболевания, оно является лишь одним из многих генетических факторов и факторов окружающей среды, которые влияют на развитие заболевания.

Результаты исследования дают информацию о продолжающейся разработке лекарств, которые модулируют систему комплемента, сообщили авторы.

«Например, исследователям необходимо убедиться, что лекарства, которые тонизируют систему комплемента, непреднамеренно увеличивают риск аутоиммунного заболевания», – сказал Маккарролл. «Ученым также необходимо рассмотреть возможность того, что такие препараты могут быть по-разному полезны для пациентов мужского и женского пола».

На более широком уровне, работа предлагает более прочную основу для понимания половой изменчивости при заболевании, чем это было доступно ранее.

«Полезно иметь возможность думать о биологии болезней, связанных с полом, с точки зрения конкретных молекул, помимо смутных ссылок на« гормоны », – сказал Маккарролл. «Теперь мы понимаем, что система комплемента формирует уязвимость для самых разных болезней».

Подметальная машина

В 2016 году исследователи во главе с Асвином Секаром, бывшим сотрудником лаборатории Маккарролла, который является соавтором нового исследования, сделали международные заголовки, когда обнаружили, что конкретные варианты гена С4 лежат в основе самого большого общего генетического фактора риска развития шизофрении.

Новая работа предполагает, что гены C4 предоставляют как преимущество, так и недостаток носителям, так же как вариант гена, вызывающий серповидноклеточную анемию, также защищает людей от малярии.

«Варианты гена C4 сопровождаются повышенным и сниженным уровнем уязвимости в различных системах органов, в том числе Инь и Ян», – сказал Маккарролл.

Полученные данные, в сочетании с результатами более ранней работы, дают представление о том, что может происходить на молекулярном уровне.

Когда клетки получают травмы от солнечного ожога или инфекции, они просачиваются в окружающие ткани. Клетки адаптивной иммунной системы, которые специализируются на распознавании незнакомых молекул вокруг поврежденных клеток, обнаруживают обломки в клеточных ядрах.

Если эти иммунные клетки ошибочно принимают флотацию за вторжение патогена, они могут спровоцировать нападение на материал, который совершенно не чужероден – сущность аутоиммунитета.

Исследователи полагают, что белки комплемента помогают пометить эти вытекшие молекулы как мусор, поэтому они быстро удаляются другими клетками, прежде чем адаптивная иммунная система уделит им слишком много внимания.

Однако у людей с более низким уровнем белков комплемента несобранный мусор задерживается дольше, и адаптивные иммунные клетки могут запутаться, действуя так, как будто мусор сам по себе является причиной проблемы.

В рамках нового исследования Камитаки и его коллеги измерили уровни белка комплемента в спинномозговой жидкости 589 человек и плазме крови 1844 человека. Они обнаружили, что образцы от женщин в возрасте от 20 до 50 лет содержали значительно меньше белков комплемента – включая не только С4, но и С3, который активирует С4 – чем образцы от мужчин того же возраста.

Это тот же возрастной диапазон, в котором уязвимости волчанки, Шегрена и шизофрении различаются по полу, сказал Камитаки.

Результаты сопоставляются с предыдущими наблюдениями других групп о том, что тяжелая волчанка с ранним началом иногда связана с полным отсутствием белков комплемента, что вспышки волчанки могут быть связаны с падением уровней белка комплемента и что общий вариант гена связан с при волчанке влияет на рецептор С3.

«Были все эти медицинские советы», – сказал Маккарролл. «Человеческая генетика помогает объединить эти намеки».

Два аромата

Основная часть полученных данных была получена в результате анализа целых геномов от 1265 человек, а также данных о полиморфизме одного нуклеотида (SNP) от 6700 человек с волчанкой и 11 500 контролей.

Гены и белки C4 бывают двух типов, C4A и C4B. Исследователи обнаружили, что наличие большего количества копий гена C4A и более высоких уровней белков C4A было связано с большей защитой от волчанки и вируса Шегрена, в то время как гены C4B имели значительный, но более скромный эффект. С другой стороны, C4A был связан с повышенным риском шизофрении, в то время как C4B не влиял на это заболевание.

У мужчин обычные комбинации C4A и C4B приводили к 14-кратному диапазону риска волчанки и 31-кратному диапазону риска Шегрена по сравнению только с 6-кратным и 15-кратным диапазонами у женщин, соответственно.

Исследователи не ожидали, что эффекты генов будут такими сильными.

Большие генетические эффекты, как правило, происходят от редких вариантов, в то время как общие генные варианты обычно имеют небольшие эффекты. Варианты гена C4 распространены, но они очень эффективны при волчанке и у Шегрена ".

Стивен Маккарролл, Дороти и Милтон Флиер, профессор биомедицинских наук и генетики, HMS

Тем не менее, гены комплемента не рассказывают полную историю риска волчанки, Шегрена или шизофрении, ни один из которых не вызван исключительно генетикой.

«Система комплемента способствует сексуальной предвзятости, но это только один из многих, вероятно, генетических факторов и факторов окружающей среды», – сказал Камитаки.

Ответы от разнообразия

Комплементные гены и другое семейство связанных с иммунитетом генов, называемых человеческим лейкоцитарным антигеном или генами HLA, вкраплены на одном и том же сложном участке человеческого генома. Было показано, что варианты HLA повышают риск развития других аутоиммунных заболеваний, включая диабет 1 типа, целиакию и ревматоидный артрит, и исследователи долго полагали, что нечто подобное происходило с волчанкой и болезнью Шегрена.

Тем не менее, виновника по-прежнему трудно было определить, потому что конкретные варианты в генах HLA и C4 всегда, казалось, появлялись вместе у одних и тех же людей.

Камитаки и его коллеги преодолели это препятствие, проанализировав ДНК из нескольких тысяч афроамериканских участников исследования. ДНК участников содержала гораздо больше рекомбинаций между генами комплемента и HLA, что позволило исследователям наконец разделить вклады генов.

«Стало совершенно ясно, какой ген ответственен», – сказал Маккарролл. «Это был настоящий подарок науке от афроамериканских участников исследований. Вопрос оставался нерешенным в течение десятилетий».

Открытие предоставляет дополнительные доказательства того, что область генетики выиграет от диверсификации изучаемых популяций, сказал Маккарролл.

«Это действительно поможет генетике расшириться за пределы европейских предков и извлечь уроки из генетических вариаций и предков по всему миру», – сказал он.

Вариация C4 может способствовать уязвимости по признаку пола при других заболеваниях, которые еще не проанализированы, считают авторы. Пока не ясно, относится ли C4 к сексуальной предвзятости, наблюдаемой в COVID-19.

«Мы пока не знаем механизма, почему мужчины, кажется, болеют от COVID-19», – сказал Маккарролл. «Молекулы комплемента потенциально важны при любых иммунных или воспалительных состояниях, и у COVID-19 кажется, что иммунный ответ может быть частью нисходящей спирали у некоторых пациентов. Но мы пока не знаем ключевых деталей».

Также еще предстоит выяснить, как различные эффекты генов комплемента применяются к людям с интерсекс-признаками, также известными как расстройства или различия в развитии пола, которые не всегда соответствуют учебным генетическим или биологическим определениям мужчины и женщины.

«Это важно понимать, – сказал Маккарролл.