В открытии, которое может помочь привести к новым методам лечения иммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз и ВЗК, ученые сообщают в Journal of Experimental Medicine идентифицируя ген и семейство белков, критических для образования зрелых и полностью функционирующие Т-клетки в иммунной системе.

Т-клетки являются неотъемлемой частью иммунной защиты нашего организма, помогая ему защищаться от микробов, вызывающих иммунные заболевания, рак и другие заболевания.

Исследователи из медицинского центра детской больницы Цинциннати, которые руководили исследованием, говорят, что их эксперименты показывают, что белок-активатор фактора транскрипции 1, или АР-1, имеет решающее значение для установления стадии микробиологических процессов в ядре ранних незрелых Т-клеток, которые позволяют клетки, чтобы сформироваться правильно.

Чтобы активировать и созреть Т-клетки, ученые говорят, что AP-1 должен помочь открыть хроматин – извилистую структуру ДНК, которая вращается и конденсируется в ядре клетки, чтобы контролировать клетку. Это стимулирует каскад генетических и молекулярных программ, которые взаимодействуют для формирования клеток. В экспериментах, где ученые ингибировали AP-1 в ранних CD4 T-клетках, хроматин не открывался, как предполагалось, и T-клетки не формировались или функционировали неправильно.

Что делает открытие значительным, так это то, что фактор транскрипции AP-1 накапливается и влияет на молекулярные процессы в местах, называемых локусами риска. Локусами риска являются участки на хроматине, которые подвержены генетической мутации и связаны с множественными иммунными заболеваниями, такими как воспалительное заболевание кишечника, аллергия или нейродегенеративное состояние, рассеянный склероз.

Наши результаты позволяют нам проводить новые исследования того, что происходит молекулярно и механически в этих локусах риска, когда мутации присутствуют, а когда нет. Наша цель – использовать эти механистические знания для разработки защитных вакцин, противораковой иммунотерапии или снижения патологических иммунных реакций, таких как астма, аллергия и аутоиммунитет ».

Артем Барский, доктор философии, ведущий исследователь и ученый в отделах аллергии и иммунологии и генетики человека

Смешивание биологии и компьютеров

Исследование включает в себя междисциплинарное сотрудничество различных групп, включая ученых из Центра аутоиммунной геномики и этиологии и отдела биомедицинской информатики и генетики.

Сочетая различные биологические и вычислительные методы анализа, исследовательская группа смогла профилировать доступность хроматина к молекулярному ремоделированию на ранних стадиях активации CD4 Т-клеток. Они использовали технологии, называемые ChIP-seq (иммунопреципитация хроматина) и ATAC-Seq (анализ на транспозазу, доступный хроматин), которые анализируют все различные белковые взаимодействия с состоянием ДНК и хроматина. Это позволило исследователям идентифицировать специфические сайты связывания с хроматином ДНК-ассоциированных белков.

Сочетание экспериментального и компьютерного анализа выявило связывание AP-1 с ДНК на ранних стадиях активации CD4 T-клеток. Исследователи показывают, что когда AP-1 связывается с определенными участками хроматина, это происходит вместе с его молекулярным партнером, NFAT1 (ядерный фактор активированных Т-клеток). Исследователи заявили, что более ранние исследования были направлены на генетическое нарушение отдельных членов семейства белков AP-1, которых насчитывается восемнадцать. Однако в текущем исследовании исследователи заявили, что они широко блокировали все семейство белков AP-1 в наивных Т-клетках человека.

Когда авторы исследования запретили АР-1, они сказали, что он предотвращает изменения хроматина, которые обычно происходят в ядре клетки, и Т не активируется. Сейчас Барский и его коллеги работают над тем, чтобы выяснить, способствует ли отсутствие AP-1 людям приобретению иммунного заболевания, когда AP-1 не может связываться с мутированными локусами. Барски говорит, что ученые хотят использовать новую информацию из своих будущих экспериментов, чтобы искать новые, революционные методы лечения, которые могут изменить результат для пациентов.