Иммунотерапия – многообещающая стратегия лечения рака путем стимуляции собственной иммунной системы организма для уничтожения опухолевых клеток, но она работает только при небольшом количестве видов рака. Исследователи Массачусетского технологического института открыли новый способ заставить иммунную систему атаковать опухоли, что, как они надеются, может позволить использовать иммунотерапию против большего числа видов рака.

Их новый подход включает удаление опухолевых клеток из организма, лечение их химиотерапевтическими препаратами, а затем их помещение обратно в опухоль. При доставке вместе с лекарствами, активирующими Т-клетки, эти поврежденные раковые клетки, по-видимому, действуют как сигнал бедствия, который побуждает Т-клетки к действию.

Когда вы создаете клетки, которые имеют повреждение ДНК, но не погибают, при определенных условиях эти живые, поврежденные клетки могут послать сигнал, пробуждающий иммунную систему ».

Майкл Яффе, профессор Дэвида Х. Коха, директор Центра точной онкологической медицины Массачусетского технологического института и член Института интегративных исследований рака Массачусетского технологического института

В исследованиях на мышах исследователи обнаружили, что это лечение может полностью устранить опухоли почти у половины мышей.

Яффе и Даррелл Ирвин, профессор Андервуда-Прескотта, занимавший должности в отделах биологической инженерии и материаловедения и инженерии Массачусетского технологического института, а также заместитель директора Института Коха, являются старшими авторами исследования, которое сегодня публикуется в Научная сигнализация . Постдок из Массачусетского технологического института Ганапати Шрирам и Лорен Миллинг, доктор философии '21, являются ведущими авторами статьи

Активация Т-клеток

Одним из классов лекарств, используемых в настоящее время для иммунотерапии рака, являются ингибиторы блокады контрольных точек, которые отключают Т-клетки, которые «истощены» и не могут атаковать опухоли. Эти препараты показали успех в лечении некоторых видов рака, но не действуют против многих других.

Яффе и его коллеги попытались улучшить эффективность этих препаратов, комбинируя их с цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами, в надежде, что химиотерапия поможет стимулировать иммунную систему к уничтожению опухолевых клеток. Этот подход основан на феномене, известном как гибель иммуногенных клеток, при котором мертвые или умирающие опухолевые клетки посылают сигналы, привлекающие внимание иммунной системы.

В настоящее время проводится несколько клинических испытаний, сочетающих химиотерапевтические и иммунотерапевтические препараты, но пока мало что известно о том, как лучше всего сочетать эти два типа лечения.

Команда Массачусетского технологического института начала с лечения раковых клеток несколькими разными химиотерапевтическими препаратами в разных дозах. Через 24 часа после обработки исследователи добавили дендритные клетки в каждую чашку, а через 24 часа – Т-клетки. Затем они измерили, насколько хорошо Т-клетки способны убивать раковые клетки. К своему удивлению, они обнаружили, что большинство химиотерапевтических препаратов не очень помогли. А те, которые действительно помогли, оказались лучше всего в низких дозах, которые не убивали много клеток.

Позже исследователи поняли, почему это так: не мертвые опухолевые клетки стимулировали иммунную систему; вместо этого решающим фактором были клетки, которые были повреждены химиотерапией, но все еще живы.

«Это описывает новую концепцию иммуногенного повреждения клеток, а не иммуногенную гибель клеток для лечения рака», – говорит Яффе. «Мы показали, что если вы лечили опухолевые клетки в чашке, когда вы вводили их обратно непосредственно в опухоль и вводили ингибиторы блокады контрольных точек, живые поврежденные клетки были теми, которые пробуждали иммунную систему» ​​

.

Лекарства, которые, по-видимому, лучше всего работают с этим подходом, – это препараты, вызывающие повреждение ДНК. Исследователи обнаружили, что, когда в опухолевых клетках происходит повреждение ДНК, они активируют клеточные пути, которые реагируют на стресс. Эти пути посылают сигналы бедствия, которые провоцируют Т-клетки активизироваться и разрушать не только эти поврежденные клетки, но и любые опухолевые клетки поблизости.

«Наши открытия идеально согласуются с концепцией, согласно которой« сигналы опасности »внутри клеток могут взаимодействовать с иммунной системой, теории, впервые предложенной Полли Матцингер из NIH в 1990-х годах, хотя до сих пор не получившей всеобщего признания», – говорит Яффе.

Ликвидация опухоли

В исследованиях мышей с меланомой и опухолями груди исследователи показали, что это лечение полностью уничтожило опухоли у 40 процентов мышей. Более того, когда исследователи вводили раковые клетки этим же мышам несколько месяцев спустя, их Т-клетки распознавали их и уничтожали до того, как они могли образовать новые опухоли.

Исследователи также пытались вводить препараты, повреждающие ДНК, непосредственно в опухоли, вместо того, чтобы лечить клетки вне тела, но они обнаружили, что это было неэффективно, потому что химиотерапевтические препараты также повреждали Т-клетки и другие иммунные клетки вблизи опухоли. Кроме того, введение в поврежденные клетки без ингибиторов блокады контрольных точек имело небольшой эффект.

«Вы должны представить что-то, что может действовать как иммуностимулятор, но тогда вы также должны снять ранее существовавший блок на иммунных клетках», – говорит Яффе.

Яффе надеется протестировать этот подход на пациентах, опухоли которых не поддаются иммунотерапии, но сначала необходимо провести дополнительные исследования, чтобы определить, какие препараты и в каких дозах будут наиболее эффективными при различных типах опухолей. Исследователи также продолжают изучать детали того, как именно поврежденные опухолевые клетки стимулируют такой сильный Т-клеточный ответ.

Исследование частично финансировалось Национальными институтами здравоохранения, Международным онкологическим товариществом Мазумдар-Шоу, Центром точной онкологической медицины Массачусетского технологического института и Фондом Чарльза и Марджори Холлоуэй.