Исследователи раскрывают потенциальный ключ, чтобы остановить разрушение нервных клеток у людей с БАС

        

Особое внимание к мошенническим белкам может иметь будущее обещание остановить прогрессирование разрушения нервных клеток у людей с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) или лобно-височной деменцией.

ALS, редкое, но разрушительное заболевание, также известное как болезнь Лу Герига, поражает нервные клетки организма, что приводит к прогрессирующей мышечной слабости, так как нейроны дегенерируют со временем. Там нет никакого лечения. Люди с БАС в конечном итоге теряют силу и способность двигать руками, ногами и телом.

Приблизительно у трети людей с БАС также развивается лобно-височная деменция (FTD), разрушение нейронов в мозге, которое вызывает глубокие изменения личности и инвалидность. Эти две болезни похожи как по патологии, так и по генетике. FTD имеет тенденцию поражать людей раньше, чем болезнь Альцгеймера, наиболее распространенный тип деменции.

Исследователи давно знают, что для большинства людей с БАС и FTD отложения белка под названием TDP-43 накапливаются в нервных клетках. Накопление TDP-43 может быть причиной гибели нервных клеток при ALS и FTD. Понимание того, как и почему это происходит, находится в центре внимания Сами Бармады из Мичиганской Медицины, доктора медицинских наук, доцента неврологии и его исследовательской группы.

Их самые последние доклинические результаты, опубликованные в Cell Reports указывают на структуру в белке TDP-43, которая является критической для функции этого белка и его способности вызывать гибель нервных клеток. В процессе, они обнаружили потенциальный ключ, чтобы остановить разрушение нервных клеток.

«Управляя структурой белка, – говорит Бармада, – мы определили, что связывание РНК имеет ключевое значение для поддержания стабильности, функции и токсичности TDP-43 в моделях заболеваний».

Затерянные в переводе

Основная функция РНК заключается в переводе молекулярных инструкций из ДНК для создания белков. Чтобы РНК была переведена в белок, она должна быть правильно обработана, и она должна длиться достаточно долго, чтобы пройти трансляцию. Обычно TDP-43 помогает регулировать как процессинг, так и стабильность РНК.

Команда Бармады продемонстрировала, что когда TDP-43 слишком много, РНК дестабилизируется. РНК, которые пострадали больше всего, были вовлечены в выработку энергии и белка – два пути, которые необходимы нервным клеткам для выживания. Они обнаружили идентичный паттерн в клетках пациентов с БАС, предполагая, что TDP-43 может быть ответственным.

Итак, как накопление TDP-43 приводит к гибели нервных клеток? Подозревая, что это связано со способностью TDP-43 связывать РНК, Бармада и его коллеги сосредоточились на манипулировании этой функцией белка.

Поскольку структура белка имеет решающее значение для функционирования, они задались вопросом, могут ли они изменить функцию TDP-43, изменив его структуру. Вводя специфические мутации, они прерывали взаимодействие между двумя частями белка, необходимого для связывания РНК, создавая версии TDP-43, неспособные связывать РНК. Неожиданно они обнаружили, что, когда TDP-43 не может связывать РНК, он быстро деградирует, что приводит их к мысли, что эти версии TDP-43 не будут столь смертельными для нервных клеток.

Наблюдение за дегенерацией нейронов

Чтобы определить, являются ли эти инженерные версии TDP-43 токсичными для нервных клеток, команда Бармады использовала метод, называемый автоматизированной микроскопией. Здесь тысячи нервных клеток в культуре получают с течением времени с помощью микроскопа, который полностью контролируется программами. Дополнительные программы анализируют данные, определяют, когда каждая клетка умирает, и сравнивают различные состояния, используя методы из клинических испытаний на людях.

«Это похоже на клиническое испытание на блюде, измеряющее судьбу каждой нервной клетки как человека», – говорит Бармада. «Мы увидели, что когда мы прервали структуру, она резко дестабилизировала белок. Клетки просто его разжевали.

«При заболевании мы знаем, что если TDP-43 слишком много, клетки погибают», – говорит он. «Если избыток TDP-43 ухудшается, как здесь, клетки спасены».

Для дальнейшей поддержки своих выводов исследователи объединились с доктором философии Асимом Бегом из департамента фармакологии U-M, чтобы создать модель червя TDP-43 с такими же структурными изменениями с использованием инженерии генома CRISPR / Cas9. Черви, экспрессирующие эти версии TDP-43, были идентичны червям без TDP-43, что позволяет предположить, что структура, на которую нацелены мутации, важна для функции и токсичности TDP-43.

Ориентация на структуру

Взятые вместе, результаты показывают, что модификация структуры TDP-43 устраняет ее способность связывать РНК и вызывать гибель нервных клеток в моделях ALS и FTD.

Ориентация на эту структуру открывает потенциал для изучения новых методов лечения БАС и ФТБ.

«Если у вас есть подход, который может прервать эту структуру, вы можете убрать дополнительный TDP-43 и предотвратить гибель нервных клеток», – говорит Бармада.

Такой подход, вероятно, принял бы форму лекарственного средства, которое взаимодействовало бы с TDP-43, нарушало бы его структуру и вызывало бы разрушение TDP-43. Тем не менее, полностью выбить TDP-43 невозможно, так как белок необходим для жизни. «Но теоретически, доза может быть регулируемой, что дает вам возможность набрать TDP-43», – говорит Бармада. Это приводит его к следующему вопросу: «Какой магический уровень?»

      

Source link