Исследователи из Медицинской школы Университета Вирджинии опровергли общепринятые представления о работе рецепторов жизненно важных гормонов в клетках, открытие, которое может ускорить разработку лекарств от диабета и связанных с ним нарушений обмена веществ, рака и других заболеваний.

Ученые из отдела фармакологии UVA очертили совершенно новую парадигму для объяснения активации типа рецепторов гормонов, известных как рецепторы типа II, обнаруженных внутри ядер наших клеток. Эти рецепторы играют важную роль в использовании нашим организмом холестерина и глюкозы, среди других важных процессов.

«Ядерные рецепторы – единственный класс ДНК-связывающих белков, на которые можно воздействовать лекарственными средствами. Разработка лекарств была сосредоточена исключительно на создании искусственных гормонов, которые заменяли бы естественные и активировали рецептор, потому что все считали, что связывание рецептора с ДНК было постоянным », – сказала старший научный сотрудник Ирина М. Бочкис, доктор философии. «К всеобщему удивлению, мы обнаружили, что ДНК должна быть открыта для связывания рецептора. Для различных искусственных гормонов становятся доступными отдельные части ДНК, некоторые из которых приводят к положительным, а другие к вредным эффектам. Если мы сможем нацеливаться на те места в ДНК, которые приводят к благоприятным эффектам, и избежать доступа к участкам, которые могут привести к неблагоприятным, эффективность лекарств значительно улучшится ».

Понимание действия гормонов

Ученые полагали, что два важных рецептора гормонов, известные как FXR и LXRα, были постоянно связаны с ДНК внутри ядер наших клеток. Но Бочкис и ее команда обнаружили, что это не так. Вместо этого, они определили, что для активации рецепторов гормонов требуется сложный каскад событий.

Ключевым игроком в этих разбирательствах является белок Foxa2. Наша ДНК заперта внутри наших хромосом в форме, известной как хроматин; Foxa2 поворачивает ключ в замке. Это заставляет хроматин временно открываться. Как только это происходит, может произойти связывание гормонов, как определили ученые UVA.

Они обнаружили, что Foxa2 играет и другие важные роли. После того, как он открывает хроматин, он обеспечивает активацию правильного рецептора и подавляет конкурирующий рецептор. Вычислительный анализ, проведенный исследователем Нихалом Редди, студентом бакалавриата, имел решающее значение для доказательства этого утверждения.

Основываясь на своих выводах, исследователи окрестили Foxa2 «привратником» в процессе связывания гормонов. Исследователи заключают, что он также может действовать как привратник для других рецепторов типа II в ядре.

«Люди не поверили нам, потому что у них была другая модель, на которую они так долго полагались. Наши первоначальные данные описывают только LXRα. Мы решили включить FXR, чтобы показать, что Foxa2 открывает ДНК для нескольких рецепторов в общем механизме », – сказал исследователь Сяолун Вэй, соавтор новой научной статьи, в которой излагаются результаты. «Это потребовало удвоения количества проведенных нами многочисленных геномных экспериментов, на выполнение которых мне потребовалось время. Но оно того стоит »

Еще одно удивительное открытие: раньше ученые думали, что связывание лиганда (или искусственного гормона) приводит только к активации генов рецептором. Но новая работа Бочкис и ее сотрудников переворачивает эту веру с ног на голову. Связывание лиганда заставляет Foxa2 и ядерный рецептор взаимодействовать; это приводит к открытию ДНК с помощью Foxa2 и последующему связыванию рецептора и активации гена. Они обнаружили, что Foxa2 и ядерный рецептор не взаимодействуют без лиганда.

Теперь, когда я преподаю эндокринологию, я наконец могу показать правильную модель активации рецепторов вместо того, чтобы говорить, что учебник не поспевает за исследованиями. Наши результаты изменят подход людей к разработке лекарств и, мы надеемся, приведут к созданию препаратов без вредных побочных эффектов »

Бочкис Ирина Михайловна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник

Результаты опубликованы

Исследователи опубликовали свои выводы в научном журнале Molecular Metabolism. В состав исследовательской группы входили Джессика Кейн, Сяолун Вэй, Нихал А. Редди, Эндрю Дж. Прайс, Клэр Вудс и Ирина Бочкис.

Исследование было поддержано Национальным институтом диабета, болезней органов пищеварения и почек Национального института здравоохранения, награда R01 DK121059.