Исследователи из Университета Хоккайдо в Японии создали и протестировали библиотеку соединений на основе липидов, чтобы найти способ безопасной и эффективной доставки РНК-препаратов в легкие. Их анализ, опубликованный в журнале Materials Horizons, выявил липидный полимер, который в будущем может быть использован для лечения острого респираторного дистресс-синдрома, легочной гипертензии и рака легких.

Пандемический ответ COVID-19 познакомил всех нас с РНК-вакцинами, которые переносят генетический код в клетки, чтобы стимулировать производство вирусных белков, которые запускают наш защитный иммунитет. РНК-препараты демонстрируют большой потенциал для лечения большого количества других заболеваний, аналогичным образом направляя производство белка внутри клеток без необходимости вставки или удаления ДНК. Но ученые сталкиваются с рядом проблем в их безопасной доставке в клетки-мишени. Один успешный, но комплексный подход включает перенос кодов РНК внутри наночастиц, покрытых соединениями, называемыми целевыми лигандами, которые могут связываться с конкретными клетками. Это сработало для нацеливания на клетки печени.

Фармацевт из Университета Хоккайдо Хидэёси Харашима и химик-полимер Тошифуми Сато возглавляли группу исследователей в разработке и тестировании библиотеки соединений на основе ε-декалактона, липидов, которые могут обходить печень, которая разлагает токсины и чужеродные вещества, и, в частности, доставлять Код РНК в легкие. Харашима недавно получил медаль Хёст-Мадсена, высшую научную награду, присужденную Международной фармацевтической федерацией (FIP).

Ученые работали с двумя тесно связанными кольцевыми соединениями: ε-капролактон и ε-декалактон. Ранее было показано, что липидные наночастицы (НЧ), содержащие эти лактоны, накапливаются в легких. Их подвергали реакции раскрытия цикла с одним из одиннадцати аминоспиртов. Полученные продукты были дополнительно классифицированы на основе молекулярной массы каждого плеча. Продукты были объединены с мРНК и другим соединением, называемым DMG-PEG, с образованием NP, несущих мРНК. НЧ, изготовленные из ε-капролактона, были нестабильными, поэтому команда использовала только НЧ из ε-декалактона.

Команда проверила доставку РНК-несущих ε-декалактонов НЧ сначала в лабораторные раковые клетки, а затем внутривенно – мышам. Они использовали мРНК, кодирующую белок повышенной зеленой флуоресценции (EGFP), чтобы идентифицировать место назначения НЧ. В конечном итоге они обнаружили, что ε-декалактон в сочетании с линейным аминоспиртом под названием AA03 дает лучший результат. Исследования показали, что НЧ, содержащие этот липомер, способны в значительной степени обходить печень и переносить материал РНК конкретно в легкие. НЧ были поглощены клеточной мембраной, и содержимое РНК попало в цитоплазму клеток легких.

Мы показали, что расширение химического пространства интеллектуальных материалов может позволить производить наночастицы для труднодоступных целей без необходимости нацеливания на лиганды. Создание комбинаторных библиотек, которые предоставляют разнообразные липомеры ε-декалактона, могло бы стать простой и масштабируемой стратегией для разработки генной терапии следующего поколения для органов за пределами печени »

Хидэёси Харашима, ученый-фармацевт, Университет Хоккайдо