Новое исследование, опубликованное в журнале Neuron 9 октября 2019 года, сообщает, что ученые раскрыли часть секретов гена SETD1A – как мутации в гене подвергают человека риску возникновения этого заболевания.

Исследователи инактивировали этот ген, который они называют «главным регулятором», в мышиной модели, вызывая потерю рабочей памяти, так же как у пациентов с шизофренией. С другой стороны, восстановление функции гена вернуло рабочую память к нормальной функции. Кроме того, изменение этой инактивации у взрослых мышей также привело к улучшению пораженных нейронных цепей. Это показывает, что возможно лечение пациентов с шизофренией из-за патологии SETD1A.

Исследователь Дэвид Панчизон говорит: «Этот ген риска шизофрении кодирует фермент, который влияет на экспрессию многих других генов. У мышей хромая версия SETD1A нарушала экспрессию генов в сети, в которой обитают другие подозреваемые в геноме шизофрении. Примечательно, что возникающие отклонения были обратимыми ».

Ген SETD1A

Ген SETD1A является одним из немногих, которые могут быть определенно связаны с шизофренией. Было обнаружено, что он существует в нескольких формах, некоторые из которых редки, а другие распространены. Тем не менее, все это увеличивает риск шизофрении, делая мутации SETD1A одним из немногих генетических факторов, которые, как известно, подвергают человека риску этого психоза. Существует множество других генетических изменений, которые чаще встречаются при шизофрении, но они вносят небольшие индивидуальные эффекты в риск. Однако наличие только одного ненормального гена SETD1A заметно увеличивает риск шизофрении.

SETD1A и обучение на основе опыта

Как SETD1A участвует в когнитивной обработке мозга? Ученые обнаружили, что этот ген жизненно важен для регуляции генов, участвующих в функционировании мозга с помощью эпигенетических маркеров. Это означает, что опыт «учит» мозг изменять паттерн экспрессии определенных генов – эквивалентно их включению и выключению – путем опосредованного ферментами присоединения определенных химических групп в определенных точках к основной цепи ДНК. Это процесс, который происходит по всему мозгу.

Мутации в гене SETD1A редки, но чаще всего встречаются у пациентов с шизофренией. Это может помочь распутать основной механизм, который вызывает шизофрению.

Исследование и его результаты

Текущий эксперимент был создан на мышиной модели для изучения влияния мутации SETD1A на нейроны головного мозга, нервные пути и поведение хозяина. Мыши, использованные в исследовании, имели мутацию, которая приводила только к 50% нормальной активности генов.

Эти мыши были затем представлены к задаче, которая включала нить лабиринта с наградой в конце. В отличие от обычных мышей, они не смогли освоить задачу – показали, что мутация затронула их рабочую память. Рабочая память – это когнитивная функция, которая помогает нам хранить информацию в памяти, чтобы ее можно было использовать для руководства поведением при необходимости. Когда рабочая память перестает работать, обучение ухудшается, и поэтому задачи становятся очень трудными, что часто наблюдается у пациентов с шизофренией.

Эффекты нейронов

На клеточном уровне рост дендритов и разветвление аксонов уменьшаются мутацией. Дендриты – это ветвистые проекции на нейронах, которые получают поступающие нервные импульсы. У мышей с мутацией SETD1A также было меньшее количество дендритных шипиков (волосистые отростки от дендритов). Эти изменения задерживают передачу нервных импульсов между соседними клетками, потому что они ухудшают химическое превращение в электрическое в основе продукции нервного сигнала.

Эффекты транскрипции генов

Еще более важным было открытие, что мутация SETD1A вызывала разрушение многих других связанных генов, которые запускают или усиливают процесс экспрессии генов («промоторы и« энхансеры », соответственно). Это может помочь объяснить изменения в структуре и функции нейронов. Исследователи обнаружили, что не только отдельные гены, но и целые генные классы были выражены на более низком уровне, в то время как другие были активированы в соответствии с уровнем взаимодействия с геном. Белок, экспрессируемый геном SETD1A, представляет собой ген лизин-метилтрансферазы и связывается как с энхансерными, так и с промоторными последовательностями, чтобы модулировать синтез нейрональной РНК. Многие энхансеры, которые связывают SETD1A, также связывают продукт гена MEF2.

Один из этих классов генов показал заметное совпадение с вариантами генов, обнаруженных в важных пирамидных нейронах коры головного мозга, у пациентов с шизофренией. SETD1A связывается с промоторными сайтами, чтобы инициировать транскрипцию, в то время как он связывается с энхансерами, которые связываются с MEF2, чтобы произвести противоположный эффект. Таким образом, согласно исследователям, ассоциация изменений в двух разных наборах генов может вызвать накопление генетических эффектов на структуру и функцию нейрона.

Сторнирование эффектов

Наконец, ученые восстановили экспрессию гена SETD1A у взрослых мышей до нормального уровня, и это, в свою очередь, вернуло нормальную рабочую память. Эксперимент также включал использование ингибитора, который противодействовал действию гена LSD1 (который противодействует эффектам SETD1A путем удаления метильной группы). Это восстановило действия SETD1A и привело к полной коррекции всех поведенческих отклонений, а также дефицита нервных цепей и связи.

Многие из этих путей обнаружены у нескольких видов и имеют сходные функции, что может показать, что они играют сходную роль в шизофрении человека.

Последствия

Исследователи воодушевлены тем, что однажды реактивация SETD1A или противодействие изменениям мозга, вызванным дефицитом SETD1A (например, с помощью ингибиторов LSD1, как в этом эксперименте), может однажды помочь восстановить когнитивные нарушения при шизофрении. Исследователь Джозеф Гогос объясняет: «Хотя мутации SETD1A существуют у небольшого процента всех пациентов с шизофренией, у многих людей с диагнозом расстройства есть проблемы, подобные тем, которые вызваны этой мутацией. Таким образом, методы лечения, специфичные для SETD1A, действительно могут иметь более широкие последствия для шизофрении в целом ».