Проверено Эмили Хендерсон, бакалавр наук 6 октября 2020 года

Новое исследование, проведенное учеными из онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета, обнаружило, что мутации, обнаруживаемые при раке, не накапливаются случайным образом, а обнаруживаются в виде отдельных паттернов, которые варьируются в зависимости от трехмерной организации генома в клетке а также основные факторы, вызывающие мутации.

Мутации, вызванные внешними факторами, такими как ультрафиолетовый свет или табачный дым, привели к мутациям в регионах, отличных от внутренних факторов, таких как дефекты в оборудовании для восстановления повреждений ДНК или корректуры.

Результаты, опубликованные сегодня в Nature Genetics важны для понимания того, какие факторы могут вызывать мутации в данном раке, и могут указывать на новые терапевтические цели.

ДНК не организована случайным образом в ядре, и мы обнаружили, что эта структура сильно коррелирует с тем, как раковые клетки накапливают мутации. Мы знаем, что есть определенные процессы, вызывающие мутации в раковых клетках, но не всегда понимаем их первопричины. Эти результаты должны дать нам ключ к пониманию того, как рак накапливает мутации, и, возможно, мы сможем нацелить и убить раковые клетки, используя мутации, которые они накапливают ».

Кадир Акдемир, доктор философии, ведущий автор исследования и преподаватель, Геномная медицина, Онкологический центр им. М. Д. Андерсона Техасского университета

Внутри ядра клетки ДНК упакована с белками в хроматин, высокоорганизованную и компактную структуру, из которой состоят наши хромосомы. В этой структуре гены, которые часто используются в клетках, организованы вместе в «активные домены», которые более доступны. Те гены, которые используются реже, сходным образом организованы вместе в «неактивные домены».

Исследователи проанализировали, распространяются ли мутации чаще в этих активных или неактивных доменах при раке, изучив общедоступные данные полногеномного секвенирования 3000 парных образцов нормальной ткани и опухолевой ткани 42 типов рака.

Для каждого изученного типа рака неактивные домены несли значительно больше мутаций, чем активные домены, что позволяет предположить, что накопление мутаций сильно коррелирует с трехмерной организацией генома.

В качестве подтверждения этих результатов исследователи специально изучили Х-хромосому у пациентов мужского и женского пола. У женщин одна из их двух Х-хромосом инактивирована, поэтому по сути, это неактивный домен. При сравнении Х-хромосомы между полами, у женщин было больше мутаций, чем у мужчин, с заметной разницей в распределении, в значительной степени обусловленной обилием мутаций в неактивной хромосоме.

Зная, что мутации могут быть вызваны множеством различных процессов, исследователи также исследовали, приводят ли внешние факторы окружающей среды к разным моделям мутаций по сравнению с теми, которые вызываются внутренними факторами в клетке.

«Интересно, что мы обнаружили, что разные причины мутаций приводят к различным паттернам накопления в клетке», – сказал старший автор Энди Футреал, доктор философии, заведующий кафедрой геномной медицины.

«Внешние факторы были связаны с обогащением мутаций в неактивных доменах, тогда как внутренние факторы коррелировали с обогащенными мутациями в активных доменах. Это дает нам важную основу для дальнейшего понимания корня раковых мутаций, когда мы не делаем иначе. знать причину ».

Знание причин и распределения связанных с раком мутаций может открыть потенциальные терапевтические возможности, объяснил Акдемир, такие как таргетная терапия против определенного сигнального пути или комбинации с иммунотерапией.

Например, иммунотерапия может лучше распознавать раковые клетки, если присутствует больше мутаций. Однако, если мутации происходят преимущественно в неактивных доменах, иммунная система их редко обнаруживает. Терапевтические агенты, восстанавливающие активность этих доменов, используемые в комбинации с ингибиторами иммунных контрольных точек, могут стимулировать более сильный противоопухолевый иммунный ответ.

Исследователи надеются изучить подобные стратегии в будущих исследованиях, чтобы определить их применимость в качестве вариантов лечения.