Новое исследование расширяет знания о роли опухолей-супрессоров белков HERC

Воскрешение белковых предков дает эволюционное понимание их роли в клетках человека
        

Белок RAF может быть терапевтической мишенью для лечения роста опухоли в регулируемых путях с помощью белка р38, согласно новому исследованию, опубликованному в журнале Scientific Reports группой экспертов факультета Медицина и здравоохранение Университета Барселоны и Института биомедицинских исследований им. Белльвитге (IDIBELL).

В исследовании анализируются механизмы, которые регулируют некоторые молекулярные сигнальные пути, связанные с канцерогенезом и прогрессированием опухоли, и открываются новые перспективы в борьбе с раком человека.

Среди участников нового исследования, возглавляемого профессором Хосе Луисом Розой, есть исследователи Леонардо Педрацца, Тайне Шнайдер, Рамон Бартронс и Франческ Вентура из Отделения физиологических наук УБ и IDIBELL.

Как лигаза HERC1 регулирует активацию ERK и р38 киназы?

Белок р38, принадлежащий к семейству митоген-активируемой киназы (MAP или MAPK-киназа), является фактором, который играет выдающуюся роль в ответе на клеточные стрессовые сигналы и контроле пролиферации и прогрессирования опухолевых клеток.

Белки MAPK и регуляторные киназы -MAPKK и MAPKKK- принимают участие во внутриклеточных сигнальных каскадах, таких как путь RAF / MEK / ERK, который контролирует важные клеточные процессы (рост, пролиферацию, дифференцировку, выживание и миграцию клеток). Нарушения в регуляции этих молекулярных сигнальных путей могут изменить физиологический цикл клетки и, следовательно, вызвать пролиферацию и рост опухоли.

Опубликованное исследование в журнале Scientific Reports впервые описывает, как фермент HERC1 -убиквитин-лигаза способен регулировать процесс клеточной миграции через сигнальный путь MKK · / p38, регулируемый фактор C-RAF.

Новое исследование расширяет знания о роли опухолевой супрессорной функции белков HERC (убиквитинлигаза); ферменты, которые регулируют функцию некоторых белков, участвующих в таких процессах, как рост и пролиферация клеток, путем молекулярной маркировки молекулами убиквитина (ubiquitination). В частности, новое исследование показывает, что HERC1-лигаза способна регулировать активацию ERK и p38-киназы посредством объединения молекул убиквитина с фактором C-RAF.

По мнению авторов, обнаружение неожиданной связи между белками RAF и путем MKK3 / p38 открывает новые перспективы относительно будущих терапевтических целей в борьбе с раком человека.

Кроме того, исследовательская группа имеет выдающийся опыт в изучении белков HERC и их связи с несколькими патологиями (рак, атаксия и т. Д.). В предыдущих исследованиях команда участвовала в функциональной характеристике двух убиквитинкиназ – HERC1 и HERC2 (Frontiers in Oncology, 2019) – и в описании роли лигазы HERC1 в регуляции пролиферации клеток посредством активации ERK. сигнальный путь через механизм, который влияет на убиквитинирование и деградацию C-RAF (Oncotarget, 2018).

HERC2-лигаза и регуляция белка p5, опухолевого супрессора

В другом исследовании, которое было опубликовано в журнале Molecular Oncology, эксперты UB и IDIBELL заявили, что белок Mdm2 – основной регулятор белка р53, супрессор опухолей, является частью тройного комплекса, известного как р53. HERC2-NEURL4. Авторами этого исследования являются эксперты Хесус Гарсия Кано, Сусана Санчес Тена, Джоан Сала Гастон, Аньес Фигерас, Франсеск Виньяльс, Рамон Бартронс и Франсеск Вентура под руководством профессора Хосе Луиса Розы.

При опухолевых процессах опухолевые клетки не реагируют на молекулярные сигналы, которые могут ингибировать его пролиферативный рост. Белок p53, который кодируется геном TP53, является фактором транскрипции, который регулирует экспрессию генов, связанных с репарацией ДНК, геномной стабильностью, ингибированием прогрессирования клеточного цикла, старением и апоптозом (гибель клеток).

В более чем 50% случаев рака человека ген TP53 мутирует и генерирует нефункциональный белок p53, который индуцирует пролиферацию и рост опухолевых клеток. Активная форма р53 состоит из тетраметра четырех идентичных субъединиц, а уровни белка строго регулируются убиквитинлигазой Mdm2. В отрицательной цепи ретро-алиментации, генная экспрессия Mdm2 транскрипционно регулируется p53.

Согласно новому исследованию, фермент Mdm2 также является частью комплекса p53-HERC2-NEURL4, поэтому снижение уровней HERC2 также снижает экспрессию ARN-носителя Mdm2 и, следовательно, его транскрипцию. Когда ДНК повреждается под действием химиотерапевтического агента блеомицина, белок Mdm2 диссоциирует из комплекса p53-HERC2-NEURL4 и увеличивает фосфорилирование и ацетилирование белка p53, связанного с HERC2 и NEURL4.

В исследовании также говорится, что промотор Mdm2, который содержит элементы ответа на p53, конкурирует с HERC2 за объединение p53, особенность, которая может объяснить роль HERC2 в регуляции цепи p53-Mdm2, и, следовательно, его функция в молекулярных механизмах подавления опухоли.

        

Источник:

Ссылки на журналы:

Pedrazza L., и др. (2020) Убиквитинлигаза HERC1 регулирует миграцию клеток посредством RAF-зависимой регуляции передачи сигналов MKK3 / p38. Научные доклады. doi.org/10.1038/s41598-020-57756-7.

Гарсия-Кано, J., и др. (2019) Регуляция пути MDM2-p53 с помощью убиквитинлигазы HERC2. Молекулярная онкология. doi.org/10.1002/1878-0261.12592.

      

Source link