NPHS1 является геном восприимчивости к болезням для чувствительного к стероидам нефротического синдрома, как показано в исследовании

Ученые из UI разрабатывают новые средства доставки для редактирования генов

Международное научное сотрудничество, в том числе профессор IIJIMA Kazumoto и соавт. (из кафедры педиатрии, Медицинский факультет Университета Кобе) обнаружил, что NPHS1 является геном чувствительности к болезням для чувствительного к стероидам нефротического синдрома у детей.

Ген NPHS1 кодирует нефрин, компонентный белок для диафрагмы почечной клубочковой щели, которая предотвращает прохождение белка в моче.

Ожидается, что эти успешные результаты будут способствовать пониманию основного механизма и разработке новых методов лечения нефротического синдрома у детей.

Основными исследователями, которые внесли свой вклад в эти выводы, были исследователи из следующих учреждений:

  • Педиатрический факультет Медицинского факультета Университета Кобе: профессор IIJIMA Казумото, профессор проекта НОЗУ Кандаи, доцент ЯМАМУРА Томохико, доцент проекта НАГАНО, Китай и доцент проекта ХОРИНУЧИ Томоко;
  • Проект Геномной медицинской науки Национального центра глобального здравоохранения и медицины (Тояма): в том числе руководитель проекта ТОКУНАГА Кацуши и специально назначенный исследователь Сяоюань Цзя;
  • Специально назначенный лектор исследовательской группы ХИТОМИ Юки на кафедре микробиологии при Школе фармацевтики и фармацевтических наук при университете Хоши;
  • доцент Мэтью Дж. Сэмпсон (из отделения медицины-нефрологии, Бостонская детская больница);
  • Профессор Пьер Ронко (факультет нефрологии, Университет Сорбонны);
  • Профессор Рашид Гбадегесин (Отделение нефрологии, кафедры педиатрии, Медицинский центр Университета Дьюка);
  • Профессор Хэ Ил Чон (отделение педиатрии, Детская больница Сеульского национального университета);
  • Профессор Kyuyong Song (Кафедра биохимии и молекулярной биологии, Медицинский колледж Университета Ульсан).

Результаты этого исследования были опубликованы онлайн в международном научном журнале « Kidney International » 13 июня.

Основные моменты

  • Из-за нефротического синдрома в моче передается избыточное количество белка, что приводит к очень низким уровням белка в крови. Это наиболее распространенная детская хроническая болезнь почек. В Японии это одновременно определенное трудноизлечимое заболевание и специфическая детская хроническая болезнь. Причина не была освещена.
  • В большинстве случаев у детей стероидно-чувствительный нефротический синдром, который можно улучшить с помощью стероидов. Считается, что иммунологический триггер, такой как инфекция, стимулирует возникновение синдрома у людей, которые имеют какую-то генетическую восприимчивость (ген восприимчивости к болезням. Понятно, что HLA-DR / DQ является болезнью ген восприимчивости к этому синдрому, однако гены восприимчивости за пределами HLA не были освещены.
  • Было проведено исследование ассоциации всего генома (GWAS) для сравнения единичных нуклеотидных полиморфизмов (SNP) во всех областях генома у японских пациентов с чувствительным к стероидам нефротическим синдромом у детей с таковыми у здоровых людей. Затем был проведен трансэтнический международный метаанализ, который показал, что NPHS1 является геном восприимчивости к болезням.
  • Есть надежда, что эти результаты будут способствовать освещению основного механизма, лежащего в основе детского нефротического синдрома, и разработке новых методов лечения.

Фон исследования

Детский нефротический синдром является наиболее распространенным хроническим заболеванием почек, поражающим детей; в Японии это происходит ежегодно 6,49 детей из каждых 100 000 (приблизительно 1000 случаев по всей стране). Это заболевание с неясными причинами, при котором в моче передается избыточное количество белка, что приводит к очень низким уровням белка в крови.

В Японии его классифицировали как специфическое педиатрическое хроническое заболевание и как определенное трудноизлечимое заболевание. Между 80-90% случаев нефротического синдрома у детей – чувствительный к стероидам нефротический синдром, что означает, что они могут быть отправлены в полную ремиссию посредством лечения стероидами.

Тем не менее, около 20% пациентов испытывают повторные рецидивы даже в зрелом возрасте. Существует серьезная потребность в освещении причин и патологии заболевания и использовании этих знаний для разработки окончательного метода лечения.

Большинство случаев чувствительного к стероидам нефротического синдрома являются многофакторными. Считается, что это происходит из-за комбинации какого-то генетического фактора (ген восприимчивости к болезням) и иммунологического триггера, такого как инфекция. Исследования профессора Iijima и др. До настоящего времени показали, что HLA-DR / DQ является геном восприимчивости к болезням, однако гены восприимчивости за пределами области HLA еще не освещены. .

Результаты исследований

Исследовательская группа на сегодняшний день собрала геномную ДНК приблизительно у 1300 пациентов с нефротическим синдромом у детей в сотрудничестве с педиатрическими специалистами по нефрологии по всей Японии. Для этого конкретного исследования они использовали образцы из 987 из вышеупомянутых случаев, которые были детским стероид-чувствительным нефротическим синдромом, с образцами от 3206 здоровых японских доноров в качестве контроля.

GWAS был выполнен с использованием массива SNP «Japonica», который является наиболее подходящим для проведения этого генетического теста на японских особях. Из этих результатов были идентифицированы варианты в области NPHS1-KIRREL2 на хромосоме 19 (19q13.12), имеющие общегеномное значение. Эти варианты находятся за пределами области HLA-DR / DQ .

Исследования трансэтнической репликации этих множественных вариантов в регионе NPHS1-KIRREL2 были проведены в различных популяциях, включая корейскую, южноазиатскую, африканскую, европейскую, латиноамериканскую и магрибскую (северо-западная часть Африки).

Исследование охватывало пациентов с чувствительным к стероидам нефротическим синдромом (всего 1063 человека) и здоровых людей той же этнической принадлежности (всего 19,729 человек). Результаты были воспроизведены в наборах данных Кореи, Южной Азии и Африки.

Международный метаанализ, включая японскую когорту, также осветил значение этих множественных вариантов в NPHS1 .

Впоследствии была исследована связь между этими множественными вариантами экспрессии мРНК NPHS1 и NPHS1 в клубочках. Экспрессия мРНК NPHS1 происходящая из хромосом с гаплотипами, содержащими все варианты риска, была низкой, что свидетельствует о том, что эти варианты играют роль в регуляции NPHS1 мРНК.

NPHS1 является геном, ответственным за кодирование нефрина. Нефрин является наиболее важным белком для формирования щелевой диафрагмы клубочковой почки, которая действует как барьер против белков мочи. Широко известно, что NPHS1 является геном, который вызывает врожденный нефротический синдром финского типа, редкое менделевское генетическое заболевание.

Это исследование показало, что NPHS1 также является геном восприимчивости к заболеванию стероид-чувствительным нефротическим синдромом, наиболее часто встречающимся многофакторным заболеванием почек у детей.

Это исследование представляет собой важную веху в нашем понимании генетики механизма чувствительного к стероидам нефротического синдрома. Это также приведет к смене парадигмы в области нефрологии.

Эти результаты будут способствовать освещению патологии нефротического синдрома у детей. Есть надежда, что такие знания могут быть применены для разработки новых методов лечения.

Дальнейшие разработки

Далее мы исследуем связь между HLA и нефрином. Мы стремимся разработать более эффективные, безопасные методы лечения и профилактики чувствительного к стероидам нефротического синдрома, освещая причины и патологию этого заболевания.

Источник:

Ссылка на журнал:

Jia X., и др. . (2020) Варианты общего риска в NPHS1 и TNFSF15 связаны с детским стероид-чувствительным нефротическим синдромом. Международная почка . doi.org/10.1016/j.kint.2020.05.029.

Source link