Ученые определили белок у плодовых мух, который может быть направлен на то, чтобы обратить вспять эффекты вызывающих болезнь мутаций в митохондриальных генах. Открытие может дать подсказки о том, как противодействовать митохондриальным болезням человека, от которых в настоящее время нет лекарства.

Митохондрии, электростанции клетки, являются стержнеобразными структурами, которые генерируют почти всю энергию, необходимую клеткам для выполнения своей деятельности. Митохондрии несут свою собственную ДНК – митохондриальную ДНК, которая кодирует 13 белков, необходимых для производства энергии. Это отличается от ДНК в ядре клетки – «ядерной ДНК», которая кодирует план для всего организма. В то время как ядерная ДНК выводится наполовину от каждого родителя, когда яйцеклетка оплодотворяется спермой, митохондриальная ДНК (мтДНК) наследуется исключительно от матери через яйцеклетку.

Типичная клетка имеет две копии ядерной ДНК, но часто содержит сотни или даже тысячи копий мтДНК. Во время развития и старения, поскольку мтДНК продолжает реплицироваться, в некоторых копиях могут происходить мутации. Это означает, что люди будут нести смесь мутированных и здоровых митохондриальных геномов, которые постоянно конкурируют друг с другом, чтобы изменить их относительное изобилие.

Некоторые из этих мутаций потенциально вредны. Часто эти вредные мутации присутствуют в небольшом количестве, когда они впервые возникают, и их доля остается низкой у многих здоровых людей. Однако у некоторых людей их численность увеличивается с течением времени.

Когда доля вредных мутаций превышает 60-80% всех копий мтДНК в клетке, недостаточно энергии для поддержания нормальной клеточной активности, и появляются симптомы заболевания. Эти симптомы болезни могут в дальнейшем передаваться следующему поколению, если мутантные митохондриальные геномы также присутствуют в большом количестве в яйцах матери.

На сегодняшний день более 350 мутаций в мтДНК, как сообщается, вызывают спектр митохондриальных заболеваний, которые поражают, по меньшей мере, 1 из 5000 человек в Великобритании. Некоторые из этих состояний смертельны, и в настоящее время лечения нет.

Исследователи из Wellcome Trust / Cancer Research, Великобритания, Институт Гурдона, Кембриджский университет, разработали модель для плодовой мухи, чтобы исследовать, как изменяется количество мутированной мтДНК с течением времени. Эта конкуренция между здоровыми и мутированными митохондриальными геномами является фундаментальной особенностью развития и может зависеть от ядерной ДНК, но о ней мало что известно

.

Ученые создали «мух с тремя родителями», которые наследуют часть своей мтДНК от второй матери. Это делается под микроскопом с использованием крошечных инструментов, где митохондрии от второй матери переносятся в оплодотворенные яйца мухи, несущие генетическую информацию от их первоначальных матери и отца. Мухи несут два конкурирующих митохондриальных генома, один здоровый и один мутированный, которые обычно сбалансированы и совместно передаются последующим поколениям. Однако изменение в ядерной ДНК может изменить баланс в пользу одного митохондриального генома за счет другого.

Использование этих трех родительских мух в «генетическом экране» позволило ученым измерить влияние каждого отдельного ядерного гена на конкуренцию между здоровыми и больными митохондриальными геномами.

Исследование выявило несколько ядерных генов, которые могли бы ограничить передачу вредного митохондриального генома во время разработки или следующему поколению. Один из этих генов кодирует белок, называемый мтДНК-полимеразой. Уменьшение количества мтДНК-полимеразы увеличивает процент здоровой мтДНК с 20% до 75% всего за одно поколение. Это увеличение уничтожило симптомы болезни, и новые мухи стали намного здоровее.

Не существует эквивалентной мышиной модели или линии клеток человека, в которой ученые могли бы выполнить такой генетический скрин для всего генома, чтобы оценить влияние ядерных генов на проявление митохондриальной болезни. Эта модель, в которой используются мухи с тремя родителями, призвана помочь понять, почему мутантная мтДНК может вызывать проблемы разной степени тяжести у разных людей и между разными тканями организма. Новые результаты показывают, что снижение активности ядерного гена может практически исключить вредные мутации мтДНК и потенциально может быть использовано для изменения симптомов митохондриальной болезни. Это может стать целью для лекарств для лечения мтДНК-связанных заболеваний.

Чтобы добиться этого кардинального изменения пропорции здоровой митохондриальной ДНК, мы не меняем ядерную ДНК человека. Все, что мы делаем, это сокращаем количество производимых определенных белков. Это может быть достигнуто с помощью наркотиков. Наши плодовые мушки помогут нам быстро проверить потенциальные лекарственные соединения. "

Д-р. Хансонг Ма, ведущий автор и руководитель группы в Институте Гурдона