Отзыв Эмили Хендерсон, бакалавр наук 12 марта 2020 года

Исследование, проведенное учеными из Медицинского колледжа Бейлора, сообщает, что гиперактивный вариант фермента ACOX1 вызывает повышенные уровни токсичных активных форм кислорода (АФК) и вызывает ранее неопознанное нейродегенеративное расстройство с поздним началом. Команда назвала этот новый синдром «болезнью Митчелла» по отношению к первому пациенту, у которого было диагностировано это расстройство.

Эксперименты с использованием плодовых мух показали, что болезнь Митчелла, вызванная гиперактивным ферментом ACOX1 и дефицитом гена ACOX1, является молекулярно очень отчетливыми расстройствами. Исследование также выявило терапевтические стратегии для успешного устранения повреждений, характерных для каждого состояния.

У мух безафибрат, обычно назначаемый препарат для снижения уровня холестерина, подавлял симптомы дефицита ACOX1, в то время как N-ацетилцистеинамид (NACA), улучшенное производное широко доступной антиоксидантной добавки, N-ацетилцистеина (NAC), сильно обратил токсические эффекты гиперактивного фермента ACOX1 при болезни Митчелла. Исследование появляется в журнале Нейрон .

Мозг имеет большое количество липидов, которые имеют решающее значение для правильного функционирования нервной системы. Аномальное расщепление липидов в мозге и периферической нервной системе связано с несколькими нейродегенеративными заболеваниями. "

Хьюго Дж. Беллен, корреспондент, профессор Медицинского колледжа Бейлора и исследователь в Институте неврологических исследований им. Яна и Дана Дункана при детской больнице Техаса, а также исследователь Медицинского института Говарда Хьюза

У высших позвоночных и насекомых жирные кислоты с очень длинной цепью (VLCFA) расщепляются исключительно в небольших внутриклеточных органеллах, называемых пероксисомами, в результате серии реакций, инициируемых ферментом, называемым ацил-КоА-оксидазой 1 (ACOX1). Потеря ACOX1 у людей приводит к дефициту ACOX1, который вызывает раннее начало фатального нейровоспалительного заболевания и смерть в молодом возрасте.

Медицинская тайна

Это исследование началось, когда пациент с загадочными неврологическими симптомами был зачислен в Сеть недиагностированных заболеваний (UDN) по предложению доктора. Тифани Фогель, Соэ Мар и Роберт Бучелли, его медицинские работники и соавторы этого исследования. Сравнивая ДНК пациента и его родителей, команда определила мутацию у пациента, которая привела к одной аминокислотной замене (N237S) в белке ACOX1. Это изменение наблюдалось только у пациента и не присутствовало ни в ДНК его родителей, что указывает на то, что у этого пациента была новая или новая мутация в этом гене. С помощью онлайнового инструмента для сопоставления генов GeneMatcher команда обнаружила еще двух пациентов, у которых была такая же новая мутация в гене ACOX1.

Все три пациента, которым на момент начала заболевания было от 3 до 12 лет, имели удивительно сходные клинические признаки, включая дегенерацию периферических нервов, которая вызывала прогрессирующую потерю подвижности и слуха. У трех индивидуумов были идентичные варианты, явное указание на то, что дисфункция ACOX1, вероятно, была причиной симптомов.

Тем не менее, это открытие первоначально сбило с толку исследователей – единственное известное расстройство, связанное с ACOX1, описанное в медицинской литературе в то время, ранее встречавшееся в младенчестве с приступами, тяжелым снижением когнитивных способностей, нейровоспалением и накоплением VLCFA в плазме и, более того, важно, что это было вызвано нехваткой белка – ни один из которых не был правдивым для этих трех пациентов.

Фруктовые мушки раскрывают медицинскую тайну

Чтобы решить эту проблему, команда Bellen обратилась к плодовым мушкам. Первое удивительное открытие, сделанное ведущим автором Hyunglok Chung, заключалось в том, что белок ACOX1 в изобилии и важен для поддержания глиальных клеток, поддерживающих нейроны. Это раскрыло ранее неизвестную роль пероксисом в глиальных клетках и проложило путь для дальнейших экспериментов.

Чтобы понять, как варианты ACOX1 влияют на функцию глии, они генерировали две мутантные линии мухи, первая из которых не содержала копий гена ACOX1, а вторая несла мутацию замещения (ACOX1 p.N237S), обнаруженную у пациентов в один из экземпляров.

«Мухи без ACOX1 имитировали симптомы дефицита ACOX1 у людей, включая повышенные уровни VLCFA наряду с драматической потерей глии и нейронов и прогрессирующим нарушением функции нейронов. Когда мы снижали синтез VLCFA у этих мух путем введения безафибрата, мы наблюдали значительное улучшения в продолжительности жизни, зрении, координации движений и нейрональной функции, что связано с повышенным уровнем VLCFA и их чрезмерным накоплением в глие как важного фактора », – сказал Чунг, доктор наук в лаборатории Беллена.

«Удивительно, насколько хорошо безафибрат подавлял симптомы дефицита ACOX1, предлагая новый терапевтический путь для пациентов с этим заболеванием», – сказал Беллен.

В отличие от потери ACOX1, гиперактивный ACOX1 в результате введения одной аминокислотной замены приводит к болезни Митчелла. Как правило, расщепление VLCFA в результате ферментативного действия ACOX1 продуцирует небольшие количества высокоактивных форм кислорода, но глиальные клетки быстро нейтрализуют их. Однако при болезни Митчелла гиперактивный ACOX1 продуцирует обильные количества токсичных АФК, приводящих к разрушению глии и соседних нейронов.

Вредные эффекты, вызванные гиперактивностью ACOX1, были полностью устранены антиоксидантом N-ацетилцистеинамидом (NACA). Тем не менее, NACA не подавляет летальность или токсические эффекты у мух, у которых отсутствует ACOX1, что является четким признаком того, что эти два заболевания действуют совершенно разными путями и должны лечиться двумя различными терапевтическими стратегиями.

«Это исследование является ярким примером того, как объединение уникального командного научного подхода UDN с мощью генетики плодовой мухи способствует быстрому и феноменальному прогрессу в исследованиях редких заболеваний. Мы можем взять пациентов (пациентов) с загадочными состояниями "Раскройте новые заболевания и найдите для них точную молекулярную диагностику, сделайте значительные успехи в выявлении патогенеза этих новых заболеваний и быстро определите и опробуйте многообещающие новые варианты лечения", – сказал Беллен. «Мы успешно определили более 25 генов, вызывающих заболевания, за последние три года – задача, которая обычно занимает много лет».