Коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) является возбудителем пандемии коронавирусного заболевания 2019 года (COVID-19). Этот вирус вызывает легкое или тяжелое заболевание, и на сегодняшний день он унес более 4,8 миллиона жизней во всем мире. В случае тяжелого заболевания ученые обнаружили, что чрезмерная реакция иммунной системы приводит к цитокиновому шторму. Избыточный уровень цитокинов коррелирует со смертностью.

<img alt=" Исследование: ZBP1 индуцирует воспалительную передачу сигналов через RIPK3 и способствует экспрессии цитокинов, индуцированной SARS-CoV-2. Изображение предоставлено: creativeneko / Shutterstock "height =" 800 "src =" https://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/picture/2021/10/shutterstock_1628014561.jpg "title =" Исследование: ZBP1 вызывает воспалительный сигнал через RIPK3 и способствует экспрессии цитокинов, индуцированной SARS-CoV-2. Изображение предоставлено: creativeneko / Shutterstock "width =" 1200 "/> Исследование: ZBP1 индуцирует воспалительную передачу сигналов через RIPK3 и способствует экспрессии цитокинов, индуцированной SARS-CoV-2. Изображение предоставлено: creativeneko / Shutterstock

Справочная информация

Исследователи заявили, что противовирусный врожденный иммунный ответ вызывает воспаление и гибель клеток. Однако нарушение регуляции иммунного ответа способствует возникновению патологических воспалительных состояний. Предыдущие исследования выявили, что киназы взаимодействующих с рецепторами протеинов (RIP) (RIPK) являются основными регуляторами клеточной гибели и воспалительных сигнальных путей. Эти рецепторы задействованы ниже иммунных рецепторов и влияют на иммунную защиту хозяина от вирусов и бактерий.

Z-ДНК-связывающий белок 1 (ZBP1) представляет собой цитозольный сенсор нуклеиновой кислоты и рецептор распознавания образов, индуцированный интерфероном (PRR), который чрезвычайно важен для противовирусных иммунных ответов. Предыдущие исследования сообщали, что активированный ZBP1 использует RIPK3 и RIPK1 для выполнения запрограммированной гибели клеток, включая апоптоз, пироптоз, некроптоз или их сочетание. Конкретная функция зависит от типа клетки и активности каспазы.

RIPK3 вызывает некроптоз посредством фосфорилирования белка, подобного домену киназы смешанного происхождения (MLKL), что приводит к олигомеризации и образованию пор в клеточной мембране. RIPK3 содержит мотив гомотипического взаимодействия RIP (RHIM), который помогает использовать другие RHIM-содержащие белки, такие как RIPK1, адаптер Toll-подобного рецептора (TLR), адаптер-индуцирующий интерферон-β, содержащий TIR-домен (TRIF), и ZBP1.

Помимо некроптоза, RIPK3 способствует передаче воспалительных сигналов во время индуцированного фактором некроза опухоли (TNF) и TLR некроптоза ниже ZBP1. Однако механизм воспалительной передачи сигналов, опосредованной RIPK3, остается неясным.

Новое исследование

Новое исследование, опубликованное на сервере препринтов bioRxiv *, показало, что индуцированный ZBP1 воспалительный сигнальный путь зависит от убиквитинирования и способности RIPK3 к формированию каркаса, независимо от гибели клеток.

Это исследование также показало, что ингибирование активности каспазы-8 раскрывает воспалительный сигнальный путь, опосредованный активностью киназы RIPK3, аналогичный пути, запускаемому TNF, когда ингибируются cIAP и каспаза-8.

Важно отметить, что авторы этого исследования задокументировали доказательства того, что ZBP1 влияет на генерацию цитокинов и хемокинов во время инфекции SARS-CoV-2. Основные результаты этого исследования обсуждаются ниже в следующих категориях.

RIPK3 и воспалительная передача сигналов

Текущее исследование показало, что RIPK3 является истинным медиатором воспаления. Ученые пришли к выводу, что это важный адаптерный белок в ZBP1-зависимой воспалительной передаче сигналов в клетках человека. Исследование идентифицировало RIPK1 и RIPK3 как каркасные киназы, которые способствуют запускаемому ZBP1 воспалительному сигнальному пути, независимо от гибели клеток.

Исследователи обнаружили, что воспалительная передача сигналов ZBP1-RIPK3-RIPK1 зависит от K63-Ub, M1-Ub, Ub-лигаз, cIAPs и LUBAC. Однако это не зависит от киназной активности RIPK1 и RIPK3. При изучении сигнального комплекса ZBP1 исследователи полагались на Dox-индуцированную сверхэкспрессию ZBP1. Это потому, что это предотвращает трудоемкие эксперименты, связанные со сборкой сигнального комплекса и динамикой убиквитинирования компонентов комплекса после связывания лиганда.

Хотя необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, приводит ли передача сигналов, зависящих от активности киназы RIPK3, к активации воспалительного гена, текущее исследование показало роль RIPK3 в передаче сигналов воспаления ZBP1 в качестве киназы каркаса. Кроме того, путь, зависящий от киназной активности, функционирует, когда активность каспазы-8 антагонизируется во время инфицирования вирусами, кодирующими ингибиторы каспаз.

Однако остается неясным, как каспаза-8 регулирует передачу сигналов, зависимую от активности киназы RIPK3. Тем не менее, это исследование показало, что активность каспазы-8 ингибирует активированный киназой RIPK3, который в противном случае запускал бы воспалительный сигнал в зависимости от активности киназы.

Опосредованная ZBP1 передача сигналов воспаления и гибель клеток

Исследователи успешно расширили понимание функции ZBP1, открыв его роль в экспрессии хемокинов и цитокинов, вызванной SARS-CoV-2. ZBP1 зависимым от связывания лиганда образом может запускать опосредованную RIPK3 воспалительную передачу сигналов с более низким порогом экспрессии, что может способствовать гибели клеток.

Авторы этого исследования показали, что ZBP1 запускает убиквитин-зависимую передачу сигналов NF-κB в качестве первой линии защиты для набора врожденных иммунных клеток, таких как нейтрофилы и моноциты. Кроме того, когда экспрессия ZBP1 сильно индуцируется интерферонами, происходит гибель клеток.

ZBP1 и SARS-CoV-2

Текущее исследование показывает, что ZBP1 активируется инфекцией COVID-19. Эта экспрессия коррелирует с экспрессией провоспалительных хемокинов и цитокинов, которые включают CXCL10 / IP-10 и IL-6. У серьезно инфицированных пациентов с COVID-19 ученые обнаружили, что IL-6 и CXCL10 активируются как часть цитокинового шторма, и, что важно, уровни IL-6 коррелируют со смертностью.

Исследование также показывает, что ZBP1-опосредованная воспалительная передача сигналов может влиять на несбалансированный иммунный ответ у пациентов с COVID-19, что может вызывать снижение антивирусной передачи сигналов и повышение уровня воспалительного процесса.

* Важное примечание

bioRxiv публикует предварительные научные отчеты, которые не рецензируются и, следовательно, не должны рассматриваться как окончательные, руководящие клинической практикой / поведением, связанным со здоровьем, или рассматриваться как установленная информация.