Ученые Джона Хопкинса разрабатывают новую клеточную модель риска рака толстой кишки, связанного со старением

        

Исследователи из Онкологического центра Джонса Хопкинса говорят, что новое исследование скоплений клеток мыши, известных как «органоиды», значительно усилило доказательства того, что эпигенетические изменения, общие для старения, играют существенную роль в возникновении рака толстой кишки. Полученные результаты показывают, что эпигенетические изменения – это искра, которая толкает генные мутации, вызывающие рак толстой кишки, в действие, говорят исследователи.

Модель была разработана для имитации изменений, которые с большей вероятностью могут вызывать рак в клетках толстой кишки с течением времени, потенциально обеспечивая основу для измерения таких изменений в клетках толстой кишки, выращенных в лабораторных условиях человека, для оценки риска развития рака.

Большинство раковых заболеваний содержат эпигенетические и генетические изменения, но как они работают вместе, чтобы вызвать рак, было недостаточно понятно, говорит Стивен Бэйлин, доктор медицинских наук, Вирджиния и Д.К. Людвиг Профессор исследований рака и профессор онкологии и медицины. Исследователи обнаружили, что эпигенетические изменения, характеризующиеся изменениями в метилировании ДНК – процесс, посредством которого клетки добавляют крошечные метилхимические группы в начальную область последовательности ДНК гена, часто заглушая активацию гена, – являются ключевым компонентом инициации рака. В их лабораторной модели известные генные мутации, управляющие раком, не приводили к образованию рака толстой кишки, если не присутствовали также изменения эпигенетического метилирования в ДНК.

Об этих результатах сообщалось в февральском выпуске Cancer Cell .

Рак – это, прежде всего, болезнь старения, при этом большинство раковых заболеваний встречается у людей старше 60 лет. Для изучения рака толстой кишки в условиях старения, Бэйлин и старший корреспондент Хари Ишваран, доктор философии, доцент онкологии и команда использовали органоиды толстой кишки мыши, полученные от 6-8 недель мышей. Органоиды – это лабораторно выращенные клетки, которые слипаются и напоминают определенные нормальные органы, такие как толстая кишка в данном случае, и могут расти бесконечно. Исследователи сравнили органоиды толстой кишки с и без мутаций в BRAFV600E, известной мутации гена, вызывающего рак, характерной, в частности, для правостороннего рака толстой кишки человека.

«По мере старения органоидов они оставались генетически стабильными, но становились эпигенетически нестабильными даже без введения мутации BRAF», – говорит Ишваран. Ученые обнаружили, что метилирование ДНК во время «старения» органоидов заставляет гены, защищающие от рака, сходным образом со старением человека, которое ассоциируется с риском развития рака толстой кишки к десятилетию.

Команда сконструировала органоиды толстой кишки для содержания трансгенной мутации BRAF, которую они могли активировать по требованию. Во всех BRAF-активированных органоидах метилирование ДНК было необходимо для мутации, чтобы инициировать развитие опухоли. Без этого эпигенетического изменения мутация не вызывала рак у мышей.

«Наше исследование показывает, что молчание, опосредованное метилированием ДНК промотора для важных генов-регуляторов стволовых клеток, играет критическую роль в обеспечении возможности мутантного онкогена BRAF инициировать рак», – говорит Ишваран.

Внедренная мутация BRAF заняла четыре-пять месяцев, чтобы вызвать опухоли у молодых органоидов, у которых было только несколько изменений метилирования ДНК, но только у двух-трех недель у старых органоидов, которые накапливали больше эпигенетических изменений. Когда исследователи искусственно инактивировали некоторые из ключевых генов в молодых органоидах, они превратили молодые органоиды в старые органоиды, и они стали чувствительными к быстрому образованию опухолей мутацией BRAF.

«По сути, мы« состарили »молодые клетки, чтобы стать старыми, с точки зрения метилирования. В целом, риск рака увеличивается с возрастом, но если мы сможем изменить эпигенетический ландшафт через изменения образа жизни, чтобы ограничить влияние колебаний метилирования, возможно, мы сможем предотвратить развитие рака », – говорит Ишваран. «Хотя эти исследования были проведены для изучения BRAFV600E-опосредованного онкогенеза, мы считаем, что наши выводы применимы к роли водителя рака в других онкогенных мутациях».

Диета, высокое потребление калорий и воспаление, связанное со старением, являются одними из факторов, которые, как считается, поддерживают развитие эпигенетической нестабильности при возникновении рака.

«Что меня волнует, так это создание потенциальной модели старения и риска развития рака в лаборатории, в которой манипулируемые генами имеют функциональное значение для происходящих событий», – говорит Бэйлин. «Если то, что мы видим в этих исследованиях на мышах, происходит при фактическом старении человека, эта модель позволит лучше понять средства для предотвращения и / или пресечения развития рака».

Ишваран и Бэйлин говорят, что может быть создан анализ для мониторинга эпигенетических изменений, которые предсказывают риск развития рака толстой кишки. «Если у 50- или 60-летнего есть гены, которые метилированы, как у 80-летнего, это может означать повышенный риск развития рака», – говорит Ишваран.

Следующим шагом, по их словам, является подтверждение этих результатов в более крупном когортном исследовании, изучающем образцы тканей людей с течением времени.

Источник:

https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/johns-hopkins-researchers-create-novel-cell-model-of -aging связанных с двоеточием рака риска

      

Source link