Ученые, изучающие семейство с высокой степенью склонности к раку, выявили редкую наследственную мутацию генов, которая резко повышает риск развития рака поджелудочной железы и других видов рака на протяжении всей жизни.

Обнаружение ранее неизвестной мутации, о которой сообщалось в Nature Genetics исследователями из Дана-Фарбер / Бригама и Женского онкологического центра, может привести к рутинному тестированию людей с сильной семейной историей рака поджелудочной железы до определить, несут ли они мутацию, происходящую в гене, известном как RABL3. Если это так, их можно было бы обследовать для выявления рака поджелудочной железы на более ранней, потенциально более излечимой стадии.

Существуют доказательства того, что выявление рака поджелудочной железы с помощью скрининга лиц с высоким риском может улучшить результаты ».

Сахар Ниссим, доктор медицины, доктор наук, онкологический генетик и гастроэнтеролог из Онкологического института Дана-Фарбер и Бригама и женской больницы, и первый автор исследования

Кроме того, их родственники могли выбрать тестирование, чтобы узнать, несут ли они мутацию. Старший автор доклада – Вольфрам Гесслинг, доктор медицинских наук, заведующий отделением гастроэнтерологии в Массачусетской больнице общего профиля.

Около 10 процентов случаев рака поджелудочной железы имеют семейный характер, и в большинстве случаев причинный генетический дефект не известен, хотя некоторые мутации были выявлены. Одна унаследованная мутация, которая может предрасполагать людей к раку поджелудочной железы, встречается в гене BRCA2, гене, который, как известно, также вызывает рак молочной железы и яичников. Недавно идентифицированная мутация в гене RABL3 аналогичным образом увеличивает вероятность развития рака в течение жизни человека.

«Рак поджелудочной железы является сложной болезнью с ограниченными возможностями лечения», – сказали исследователи. «Семейный рак поджелудочной железы, при котором наследственная генетическая мутация ответственна за множественные случаи в одной семье, может дать нам ценную информацию, которая открывает новые возможности для профилактики и лечения рака поджелудочной железы».

Мутация RABL3 была выявлена, когда ученые изучили семью, в которой было пять родственников с раком поджелудочной железы и несколько членов семьи с другими видами рака – паттерн, предполагающий наследственную мутацию, вызывающую предрасположенность к развитию рака. Анализ включал секвенирование ДНК одного члена семьи, у которого развился рак поджелудочной железы в 48 лет, и ДНК ее дяди по отцовской линии, которой был поставлен диагноз в возрасте 80 лет. Мутация RABL3 была также обнаружена у нескольких других членов семьи, у которых развился рак и в одном члене семьи, у которого не было диагностировано рака.

Подтверждение того, что новая генетическая мутация вызывает рак с помощью эпидемиологических подходов, часто требует многих лет поиска похожих семей по всему миру. Поэтому ученые обратились к модели рыбок данио. Пересматривая генетическую мутацию в больших популяциях рыбок данио, группа могла бы провести быстрые эпидемиологические исследования на этой модели на животных, чтобы оценить влияние мутации на риск развития рака. В самом деле, как и у людей из семейства пациентов, у рыбок данио, несущих мутацию RABL3, уровень заболеваемости раком значительно выше

.

В отличие от «соматических» генетических мутаций, которые происходят в течение всей жизни и могут вызывать превращение клеток в злокачественные, мутация в RABL3 является мутацией гена восприимчивости к раку, с которой человек рождается, и которая увеличивает риск развития рака в дальнейшем. жизнь. В частности, исследователи сказали, что мутация RABL3 ускоряет движение известного белка рака поджелудочной железы, KRAS, внутри клетки.

Это изменение облегчает размещение KRAS в клеточной мембране и запускает серию событий, которые способствуют росту раковых клеток. По словам ученых, поскольку активность KRAS изменяется в большинстве случаев рака поджелудочной железы, дальнейшее изучение влияния мутации RABL3 на активность KRAS может дать важную информацию о развитии рака поджелудочной железы, а также о новой стратегии целевой терапии. «Эта работа подчеркивает силу изучения и понимания редких семейных синдромов: из одной семьи мы обнаружили широко важные сведения о раке поджелудочной железы и о том, как мы можем лучше предотвращать или лечить его», – сказал доктор Ниссим.

Исследователи подчеркнули, что мутация RABL3 редко встречается в общей популяции, но сказали, что тестирование на нее – и, возможно, другие мутации в гене RABL3 – может выявить генетическую предрасположенность в других семьях с синдромом нераскрытого наследственного рака. Выявление мутации в этих семьях поможет определить, какие родственники должны рассмотреть вопрос о скрининге рака поджелудочной железы.

«Хотя тестирование на эту конкретную генетическую мутацию недоступно на современных коммерческих панелях генетического тестирования, мы ожидаем, что коммерческие тесты будут включать мутации в этом гене в будущих панелях», – сказал Ниссим, врач из Dana-Farber's Cancer. Центр генетики и профилактики. «Мы ожидаем, что тестирование на эту генетическую мутацию будет рекомендовано любому человеку с сильной семейной историей рака поджелудочной железы».