Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего создали атлас одноклеточного хроматина для генома человека. Хроматин – это комплекс ДНК и белка, обнаруженный в эукариотических клетках; участки хроматина в ключевых регуляторных элементах генов появляются в открытых конфигурациях в определенных клеточных ядрах. Точное определение этих доступных участков хроматина в клетках различных типов тканей человека было бы важным шагом на пути к пониманию роли регуляторных элементов генов (некодирующей ДНК) в здоровье или заболевании человека.

Результаты опубликованы в Интернете в выпуске Cell от 12 ноября 2021 г.

Для ученых геном человека, обычно называемый «книгой жизни», по большей части не написан. Или хотя бы непрочитанный. Хотя наука известна своим (приблизительным) числом для всех генов, кодирующих белок, необходимых для построения человека, примерно 20000+, эта оценка на самом деле не объясняет, как именно работает процесс строительства или, в случае болезни , это может пойти наперекосяк.

Геном человека был секвенирован 20 лет назад, но интерпретация смысла этой книги жизни по-прежнему является сложной задачей. Основная причина заключается в том, что большая часть последовательности ДНК человека, более 98 процентов, не кодирует белки, и у нас еще нет книги генетических кодов, чтобы разблокировать информацию, встроенную в эти последовательности »

.

Бинг Рен, доктор философии, директор Центра эпигеномики, профессор клеточной и молекулярной медицины в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего и член Института Людвига по исследованию рака в Калифорнийском университете в Сан-Диего

Другими словами, это немного похоже на знание названий глав, но остальные страницы остаются пустыми.

Попытки заполнить пробелы широко отражены в продолжающейся международной работе под названием «Энциклопедия элементов ДНК» (ENCODE) и включают работу Рена и его коллег. В частности, они исследовали роль и функцию хроматина, комплекса ДНК и белков, которые образуют хромосомы в ядрах эукариотических клеток.

ДНК несет генетические инструкции клетки. Основные белки хроматина, называемые гистонами, помогают плотно упаковать ДНК в компактную форму, которая умещается в ядре клетки. (Примерно шесть футов ДНК заключено в каждое ядро ​​клетки и примерно 10 миллиардов миль в каждом человеческом теле.) Изменения в том, как хроматин связывает ДНК, связаны с репликацией ДНК и экспрессией генов.

После работы с мышами Рен и его сотрудники обратили внимание на одноклеточный атлас хроматина в геноме человека.

Они применили анализы к более чем 600000 человеческих клеток, взятых из 30 типов тканей взрослого человека от нескольких доноров, а затем объединили эту информацию с аналогичными данными из 15 типов тканей плода, чтобы выявить состояние хроматина примерно на 1,2 миллиона кандидатов цис-регуляторных элементов. в 222 различных типах клеток.

«Одной из первоначальных задач было определение лучших экспериментальных условий для такого разнообразного набора типов образцов, особенно с учетом уникального состава каждой ткани и чувствительности к гомогенизации», – сказал соавтор исследования Себастьян Прейссл, доктор философии, заместитель директора Single Клеточная геномика в Центре эпигеномики Калифорнийского университета в Сан-Диего, совместном исследовательском центре, который проводил анализы.

Цис-регуляторные элементы – это участки некодирующей ДНК, которые регулируют транскрипцию (копирование сегмента ДНК в РНК) соседних генов. Транскрипция – важнейший процесс преобразования генетической информации в действие.

«Исследования последнего десятилетия установили, что вариации последовательности некодирующей ДНК являются ключевым фактором мультигенных признаков и заболеваний в человеческих популяциях, таких как диабет, болезнь Альцгеймера и аутоиммунные заболевания», – говорится в сообщении исследования. автор Кайл Дж. Голтон, доктор философии, доцент кафедры педиатрии Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего.

«Новая парадигма, которая помогает объяснить, как эти некодирующие варианты способствуют развитию заболеваний, постулирует, что эти изменения последовательности нарушают функцию транскрипционных регуляторных элементов и приводят к нарушению регуляции экспрессии генов в типах клеток, имеющих отношение к заболеванию, таких как нейроны, иммунные клетки или эпителиальные клетки. клетки ", – сказал соавтор исследования Кай Чжан, доктор философии, научный сотрудник отдела клеточной и молекулярной медицины. «Однако основным препятствием для разблокирования функции некодирующих вариантов риска является отсутствие специфичных для клеточного типа карт транскрипционных регуляторных элементов в геноме человека»

.

Рен сказал, что новые результаты идентифицируют типы клеток, релевантные заболеванию, для 240 мультигенных признаков и заболеваний, и аннотируют риск некодирующих вариантов.

«Мы считаем, что этот ресурс значительно облегчит изучение механизмов широкого спектра заболеваний человека на многие годы вперед».

Прейссл сказал, что атлас хроматина также позволит научному сообществу выявить специфические для тканевой среды различия типов клеток, которые находятся во многих тканях, таких как фибробласты, иммунные клетки или эндотелиальные клетки.