Проверено Эмили Хендерсон, бакалавр наук 24 ноября 2020 г.

Врачи и ученые Медицинского центра детской больницы Цинциннати использовали новую технологию стволовых клеток для регенерации и изучения живой кожи конкретного пациента в лаборатории, что позволило им подробно рассмотреть, как унаследованные дефекты ДНК вызывают повреждение кожи и смертельную плоскоклеточную карциному у детей и молодых людей с анемией Фанкони (FA).

Сообщая о своих открытиях в журнале Cell Stem Cell, исследователи теперь используют сложные трехмерные лабораторные модели эпидермиса пациента с FA – и улучшенные биологические детали, которые они предоставляют – для проверки лекарств, которые могут замедлить или остановить прогрессирование болезни.

Авторы исследования объясняют, что новые модели тканей, полученных из стволовых клеток человека, преодолевают ограничения, присущие изучению заболеваний человека на мышах, предоставляя исследователям инновационный инструмент для окончательного решения давней и опасной молекулярной загадки.

Плоскоклеточный рак – глобальная проблема здравоохранения, и нестабильность ДНК у детей с анемией Фанкони делает их чрезвычайно восприимчивыми. В отличие от населения в целом, плоскоклеточные карциномы, возникающие в области головы, шеи, аногенитальной области и кожи у детей и молодых людей с FA, имеют тенденцию быть необычно агрессивными и смертельными »

Сюзанна Уэллс, доктор философии, главный исследователь и биолог-онколог, Детский институт рака и болезней крови Цинциннати

Существуют методы лечения ФА, но Уэллс объяснил, что они имеют побочные эффекты из-за того, как работает болезнь.

«Нам нужны эффективные методы лечения, но определение молекулярных и клеточных последствий мутаций гена FA было трудным, потому что мышиные модели не полностью воспроизводят человеческое заболевание.

К счастью, наши биоинженерные модели трехмерного эпидермиса человека помогают нам преодолеть это », – сказал Уэллс, который также является директором программы эпителиального канцерогенеза и стволовых клеток.

Путь к нестабильности ДНК

FA – это наследственное заболевание, вызванное мутациями потери функции в более чем 20 генах репродуктивных (зародышевых) клеток человека. Обычно путь FA играет важную роль в нормальной структуре и функционировании кожи. И хотя все клетки содержат сшитую ДНК, дефектный механизм репарации ДНК у людей с ЖК вызывает накопление дефектных сшивок. Это делает детей с ФА склонными к нестабильности ДНК, отказу костного мозга и раку.

Исследователи настоящего исследования демонстрируют эту важную роль в своих самых последних данных. Они провели небольшой контролируемый клинический тест, чтобы продемонстрировать, что пациенты с мутациями FA более склонны к повреждению кожи и образованию пузырей в результате стресса окружающей среды.

Тест, одобренный Наблюдательным советом детского учреждения Цинциннати, включал умеренное давление на руки детей и молодых людей с FA и на контрольную группу без FA.

У лиц с FA образовывались волдыри на коже намного быстрее, чем у лиц из контрольной группы без FA, что свидетельствует о внутренней хрупкости кожи в этой популяции.

Подражание процессу развития природы

Для отслеживания биологического развития уязвимостей эпидермиса у детей с FA использовалась донорская ткань кожи для создания плюрипотентных стволовых клеток (PSC), полученных от пациентов. PSC принимают эмбриональные черты и могут образовывать любые ткани в организме.

Стволовые клетки, специфичные для пациента, в этом исследовании содержали мутации гена FA, которые с целью прямого сравнения могли быть исправлены исследователями с помощью индуцибельной системы.

Затем PSC были биохимически преобразованы в эпидермальные стволовые клетки и клетки-предшественники, стадия развития, на которой мутации FA обычно начинают нарушать функцию кожи.

Эпидермальные стволовые клетки и клетки-предшественники затем были использованы для создания сложных трехмерных эпидермальных моделей, называемых органотипическими кожными рафтами, которые также содержали мутации FA, если их не исправить.

В тканях, специфичных для пациентов с FA, уменьшились межклеточные соединения, ключевые биологические связи, важные для формирования и функционирования кожи, а также другие молекулярные и структурные дефекты.

Эти дефекты вылились в ускоренное образование пузырей на коже после механически вызванного стресса, что запускает болезненные процессы, которые могут перерасти в рак. Хрупкость кожи в отношении FA может также способствовать развитию рака из-за повышенного воздействия на организм канцерогенов во внешней среде.

По словам первого автора исследования, Сони Руис-Торрес, доктора философии, сотрудника лаборатории Уэллса, исследователи продолжают свой проект.

Поскольку исследование было ограничено небольшим количеством пациентов, исследователи создают трехмерные органотипические кожные рафты человека для изучения более широкого круга людей с мутациями FA.

Это должно дать ученым более всесторонний взгляд на различные процессы болезни, связанные с мутациями гена FA, понять, как они способствуют развитию плоскоклеточного рака, и помочь повысить потенциальное клиническое воздействие их работы.