Возрастной риск болезни Альцгеймера объясняется на молекулярном уровне

        

Исследования показали, что заболеваемость болезнью Альцгеймера (БА) увеличивается с возрастом. Эта связь с возрастом также коррелирует с отложениями аномального белка тау в головном мозге. Сюзанна Вегманн и коллеги из Немецкого центра нейродегенеративных заболеваний (DZNE) в Берлине в тесном сотрудничестве с исследователями из Гарвардской медицинской школы США и Массачусетской больницы общего профиля работали над экспериментальными животными, чтобы доказать, что аномальное свертывание тау и отложение в определенных областях мозга (энторинальная кора головного мозга) молодых и старых мышей) был связан с нашей эры. Их исследование под названием « Экспериментальные данные о возрастной зависимости распространения тау-белка в мозге » было опубликовано в недавнем выпуске журнала Science Advances . Эксперименты проводились в лаборатории Брэдли Хаймана в Гарвардской медицинской школе в Бостоне, США.

<img alt=" Альцгеймер "height =" 506 "src =" data: image / gif; base64, R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP /// yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAABAAEAAAABRAA7sh0 = 2% = image2ff2 = ff = 2% -со 2% -соценами: 2% -фот = 2 .jpg "data- data- title =" Alzheimer "width =" 674 "class =" lazy-load-image "/>

Болезнь Альцгеймера: белки тау агрегируют в нейрофибриллярные клубки в аксоне нейрона. Транспорт синаптических везикул нарушен. 3D-рендеринг – Иллюстрация Кредит: Хуан Гертнер / Shutterstock

Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой прогрессирующую деменцию, которая начинается со снижения памяти, а затем ухудшает когнитивные способности. Риск развития БА зависит от возраста и редко выявляется в возрасте до 50 лет. С возрастом заболеваемость постепенно возрастает, и более половины населения страдают от 90-летнего возраста. Есть два типа белков, которые откладываются в мозге и вызывают заболевание. Это «бета-амилоидная бляшка» и «тау-нейрофибриллярный клубок». Отложение и прогрессирующее распространение «тау нейрофибриллярных клубков» ответственны за прогрессирование заболевания, поскольку они сначала откладываются в центрах памяти, а затем распространяются по нервам в другие области мозга. Корреляция между возрастом и частотой возникновения БА была приписана этим белкам, которые легче распространяются в стареющем мозге.

Для этого нового исследования команда работала с молодыми и старыми мышами. В области энторинальной коры этих животных они использовали генные векторы, несущие вирусные молекулы, чтобы вызвать отложения белка тау. Эти тау-белки были «иммунизированы», что позволило команде исследователей внимательно изучить их во время эксперимента. Были оценены факторы, влияющие на распространение белков тау, такие как возраст животного, специфическая область мозга и неправильное складывание тау. Команда объясняет, что тау-белок существует в двух вариантах – здоровая форма, растворенная в нейронах, и больная форма, которая существует в виде фибрилл и агрегатов. Вегманн сказал в своем заявлении: «Давно считалось, что это в первую очередь патологическая форма тау, которая передается из одной клетки в другую. Тем не менее, наши результаты показывают, что здоровый вариант белка также распространяется в мозге и что этот процесс усиливается в пожилом возрасте. Клетки также могут быть повреждены, получая и накапливая большое количество здорового тау ».

Векторы были запрограммированы так, чтобы белок тау вводили в мозг мышей. Затем исследователи изучили его распространение, используя такие процессы, как иммуноокрашивание и проточная цитометрия. До настоящего времени ученым удавалось наблюдать только за отложениями тау, а не за их распространением по мозгу в сложенном и неправильно сложенном состоянии. Это исследование стало шагом вперед в изучении неправильно свернутых тау-белков в мозге экспериментальных животных.

Чтобы проанализировать зависимость распространения и неправильного складывания тау от возраста, молодым мышам в возрасте от 3 месяцев и старше (22-24 месяца) вводили тау в энторинальную кору (ЕС).

Результаты показали, что было обнаружено распространение в гиппокамп и прилегающую кору. В течение 12 недель у мышей наблюдалось большее распространение белка тау. Это подтверждается первоначальной гипотезой о том, что с возрастом мозг становится питательной средой для быстрого распространения белка тау. Исследователи также обнаружили существенное неправильное свертывание тау, что привело к его более быстрому распространению.

В возрасте ЕС исследователи отметили в три раза большее количество белка тау. Причина этого не была ясно понята. Исследователи предположили, что у более старых мышей будет более быстрое распространение тау и увеличение неправильного сворачивания и накопления белков. Команда также предполагает, что в клетках может быть повреждение ДНК, и это может быть причиной накопления и неправильного складывания тау.

Кроме того, команда отметила, что тау-белок накапливался больше в таких областях, как ЕС, но не был подобным образом сгруппирован в полосатой области мозга. Исследователи предполагают, что это может быть связано с различиями между клетками и нейронами, которые влияют на передачу, а также на неправильное сворачивание белков.

Примечательным открытием было то, что неправильно свернутые тау-белки не развивали типичные нейрофибриллярные клубки еще на ранних стадиях. Это означало, что распространение белка тау, его комкование и агрегация были двумя различными явлениями и, таким образом, имели отдельный набор факторов, влияющих на них. Авторы объясняют, что молекулы тау могут распространяться без неправильного сворачивания, а неправильное сворачивание тау не является существенным для распространения тау. Они пишут, что это может обеспечить варианты терапии для предотвращения распространения белка тау в мозге, развивающемся БА, и заключает: «Похоже, что в сложных условиях in vivo нейроны, по-видимому, способны поддерживать тау в неправильно сложенном неагрегированном состоянии, что усиливает возможность потенциальное терапевтическое окно, в котором можно остановить распространение патологии тау, нацеливаясь на распространение тау независимо от его конформационного состояния ».

        

Ссылка на журнал:

Сюзанна Вегманн, Рэйчел Э. Беннетт, Луи Делорм, Эшли Б. Роббинс, Мивей Ху, Дэнни МакКензи, Молли Дж. Кирк2, Джулия Скиантарелли, Наэль Тунио, Ана С. Амарал, Жаньюн Фан, Саманта Николс, Элоиза Хадри и Брэдли Т. Хайман, Экспериментальные доказательства возрастной зависимости распространения тау-белка в мозге Science Advances 26 июня 2019 г., DOI: 10.1126 / sciadv .aaw6404, https://advances.sciencemag.org/content/5/6/eaaw6404

      

Source link